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武田宣布ICLUSIG(ponatinib)血液试验的最终数据

武田制药有限公司今天宣布IclusigPonatinib)关于难治性慢性粒细胞白血病(CML)或费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病(Ph + ALL)的关键性2期PACE临床试验的最终数据发布。 该手稿今天在线提供,将包含在未来的血液印刷版中 。最终的五年结果支持ICLUSIG作为慢性期CML(CP-CML)患者的有效治疗选择,其早期治疗失败。ICLUSIG是一种酪氨酸激酶抑制剂(TKI),具有对BCR-ABL1(一种在CML和Ph + ALL中表达的异常酪氨酸激酶)的天然和突变形式的强效活性,于2016年获得美国食品和药物管理局的全面批准.ICLUSIG用于治疗没有指示其他TKI的CML或Ph + ALL的成年患者,包括具有T315I阳性CML或T315I阳性Ph + ALL的患者。ICLUSIG未被指明,不建议用于治疗新诊断的CP-CML患者。

“PACE试验是CP-CML患者中接受过两次或三次以前TKI治疗的最长和最大的研究之一,该研究结果为治疗医生提供了有关ICLUSIG的临床益处和安全性的重要更新信息,”Jorge Eduardo说。医学博士,医学博士,医学副教授,白血病科,安德森癌症中心。“这些最终的PACE结果表明,无论剂量减少,ICLUSIG都能提供持久的临床意义反应。”

“这些数据的发布是ICLUSIG临床计划的重要里程碑,因为它表明ICLUSIG仍然是先前TKI失败的适当患者的有效治疗选择,包括T315I突变患者,其中没有其他TKI指征,“武汉ICLUSIG全球临床负责人高级医疗总监,医学博士Frank Neumann说。“虽然PACE研究分析未评估低剂量开始治疗对不良事件和反应率的影响,但正在进行的前瞻性剂量范围OPTIC(优化Ponatinib治疗CML)试验正在解决这一重要问题(NCT02467270) “。

支持FDA加速批准计划的关键性2期PACE试验评估了ICLUSIG在449例CML患者中每日一次45 mg起始剂量的有效性和安全性(270 CP-CML,85加速期CML(AP-) CML),62例急性期CML(BP-CML)或Ph + ALL(n = 32)对既往TKI治疗或T315I突变耐药/不耐受,其中444例可评估疗效分析。最终结果反映数据截至2017年2月6日的分析,所有患者的中位随访时间为37.3个月,CP-CML患者中位随访时间为56.8个月。

ICLUSIG /PONATINIB/普纳替尼 1以上图片为ICLUSIG(45mg)在致泰药业实拍图

 

Blood报道,最终的5年结果表明:

  • 在267名接受过大量预处理的CP-CML患者中(> 90%接受过至少2次事先批准的TKI),159名(60%)在任何时间达到MCyR,其中144名(54%的可评估CP-CML患者)达到完成细胞反应(CCyR)。获得了进一步的响应深度,其中108名(40%)患者达到主要分子反应(MMR),64名(24%)达到分子反应4.5(MR 4.5)。
  • 在CP-CML患者中,根据Kaplan-Meier方法,分别有82%和59%的患者在12个月内获得了主要的细胞毒反应(MCyR),并且在任何时间分别获得了MMR,估计这些反应在5年内维持。
  • PACE中CP-CML患者的反应与长期结果相关,估计5年无进展生存期(PFS)/总生存期(OS)率为53%/ 73%,且耐药率相当/不宽容和T315I队列。
  • 2013年10月实施剂量减少,以降低血管闭塞事件(VOEs)的风险,包括动脉闭塞事件(AOEs)。先前对PACE数据的事后分析表明,AOEs可能与剂量相关,平均每日剂量强度每降低15毫克,预计会导致AOEs风险降低约33%。在2013年10月进入MCyR或MMR的PACE CP-CML患者中,他们的剂量减少(包括那些剂量减少到每天15mg的患者),90%的患者在先发剂量减少后40个月保持反应
  • ICLUSIG标签包含用于动脉闭塞,静脉血栓栓塞,心力衰竭和肝毒性的盒装警告。
  • 在CP-CML患者中,5%的个体严重AE报告为胰腺炎(7%),心房颤动(6%),肺炎(6%)和心绞痛(5%)。在整体人群中,严重的AE报告= 5%的患者(不包括疾病进展)是肺炎(7%)和胰腺炎(6%); 据报道,4%和3%的患者分别有心房颤动和心绞痛。
  • 在CP-CML患者中观察到的最常见的任何级别的治疗 – 紧急不良事件(TEAE)(频率= 40%)是皮疹(47%),腹痛(46%),血小板减少症(46%),头痛(43)百分比),皮肤干燥(42%)和便秘(41%)。CP-CML患者中最常见的3/4级TEAE(频率= 10%[n = 27])为血小板减少症(35%),中性粒细胞减少症(17%),高血压(14%),脂肪酶增加(13%) ,腹痛(10%)和贫血(10%)。
  • 随着时间的推移,治疗紧急AOEs的累积发病率(包括心血管,脑血管和外周血管事件)持续增加; 31%的CP-CML患者和25%的总人口报告至少有一个AOE。在CP-CML患者和所有患者中,在整个研究期间,新发生的AOEs的暴露调整发生率保持相对恒定。AOEs的分类包括广泛的MedDRA首选术语集; 在> 10%的患者中没有发生个人偏好的术语。
  • 对于包含在PACE中的晚期CML患者,51例(61%)AP-CML患者和19例(31%)BP-CML患者实现了主要的血液学反应(MaHR)。在Ph + ALL患者中,MaHR由13名(41%)患者实现。

ICLUSIG /PONATINIB/普纳替尼 2以上图片为ICLUSIG(15mg)在致泰药业实拍图

 

关于CML,ALL和费城染色体
白血病是一种在人的骨髓中形成的血癌。慢性粒细胞白血病(CML)是白血病的四种主要类型之一; 它是在早期未成熟的骨髓细胞中发生的基因突变的结果,其形成红细胞,血小板和大多数类型的白细胞。随后,一种称为BCR-ABL1的异常基因 形式,将受损细胞转变为CML细胞。CML通常进展缓慢,但也可能变成快速增长的急性白血病,难以治疗。慢性期(CP)是CML的最早期。CP患者的白细胞水平异常高。症状通常是轻微的,可能包括疲劳,虚弱,呼吸短促,饱胀或早期饱腹感和体重减轻。

急性淋巴细胞白血病(ALL)起源于骨髓中的早期白细胞(称为淋巴细胞)(骨骼的软内部,其中产生新的血细胞)。“急性”一词意味着白血病可以迅速发展,如果不治疗,可能会在几个月内致命。

费城染色体是染色体9和22彼此切换时形成的异常染色体。这形成了较长的9号染色体和较短的22号染色体,这导致BCR-ABL1的发展并且与CML和Ph + ALL相关。

关于ICLUSIG ®普纳替尼)片剂
ICLUSIG是激酶抑制剂,针对BCR-ABL1,即在慢性骨髓性白血病(CML)和费城染色体阳性急性成淋巴细胞性白血病(PH + ALL)表示的异常酪氨酸激酶。ICLUSIG是一种靶向癌症医学,使用基于计算和结构的药物设计平台开发,专门用于抑制BCR-ABL1的活性。ICLUSIG靶向天然BCR-ABL1,以及携带治疗抗性突变的类似蛋白质,包括T315I突变,其与其他批准的TKI的抗性相关。ICLUSIG于2016年11月获得FDA的全面批准,并在欧盟,澳大利亚,瑞士,以色列,加拿大和日本获得批准。

在美国,ICLUSIG适用于:

  • 治疗慢性期,加速期或急性期慢性粒细胞白血病(CML)或费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病(Ph + ALL)的成年患者,其中未指明其他酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗。
  • 用T315I阳性慢性粒细胞白血病(慢性期,加速期或急变期)或T315I阳性Ph + ALL治疗成人患者。

ICLUSIG/PONATINIB/普纳替尼

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