黑色素瘤的治疗——靶向BRAF和MEK

关于黑色素瘤

转移性黑素瘤是指已从其起源部位扩散到身体的远处和/或多个位置的皮肤癌。从历史上看，晚期黑色素瘤的前景较差，只有少数患者能够长期存活。但是，最近针对特定基因突变的治疗方法以及刺激免疫系统的治疗方法已使许多患有这种疾病的患者获得了明显改善的结果。全世界每年约有200,000个人被诊断为晚期黑色素瘤，其中大约一半患有BRAF突变，而BRAF突变是治疗转移性黑色素瘤的关键目标。

BRAF 和MEK 激酶抑制剂

已知BRAF和MEK基因在细胞生长中起作用，这些基因的突变在几种类型的癌症中很常见。所有黑素瘤中约有一半带有特定的BRAF突变，称为V600E。这种突变产生了BRAF激酶的异常形式，刺激了癌症的生长。一些黑色素瘤携带另一个称为V600K的突变。BRAF和MEK抑制剂分别阻断V600E和V600K突变的活性，并且BRAF和MEK抑制剂的组合是患有晚期黑素瘤和这些癌症驱动突变的个体的标准治疗方法。

BRAF 抑制剂

• Zelboraf®（vemurafenib）BRAF V600E激酶抑制剂
• Tafinlar®（dabrafenib） BRAF V600E激酶抑制剂
• Braftovi（encorafenib） BRAF V600E激酶抑制剂

MEK 抑制剂

• Mekinist®（曲美替尼）MEK V600激酶抑制剂
• Cotellic®（cobimetinib） MEK V600激酶抑制剂
• Mektovi（binimteinib）MEK V600激酶抑制剂

BRAF-MEK +免疫疗法治疗晚期黑色素瘤

当使用两种可阻断BRAF突变的精密抗癌药物进行治疗时，BRAF V600E突变的晚期黑色素瘤患者可以在不进展癌症的情况下存活更长的时间。与BRAF和MEK抑制剂单独治疗相比，将BRAF和MEK抑制剂与Keytruda（pembrolizumab）或Tecentriq®（atezolizumab）免疫检查点抑制剂药物相结合的免疫疗法可进一步延缓癌症进展。患者应与治疗医师讨论在BRAF和MEK抑制剂组合中添加免疫疗法的风险和益处。

Tafinlar达拉非尼

BRAF-MEK联合疗法治疗晚期黑色素瘤

Tafinlar®+Mekinist®证明BRAF突变阳性转移性黑色素瘤具有长期生存优势

用Tafinlar®（dabrafenib）+Mekinist®（trametinib）组合治疗的具有BRAF V600突变的转移性黑色素瘤患者可以长期无癌生存。

COMBI-d临床试验是一项比较临床研究，其中包括423例患有BRAFV600E / K突变的晚期黑色素瘤患者。最初大约有一半的患者接受Tafinlar单药治疗，而另一半则接受Tafinlar + Mekinist治疗。从开始治疗起5年内已更新了临床试验的结果。

• 联合用药的患者生存率为28％，而单用Tafinlar的患者为21％。
• 联合用药治疗的患者无癌症进展的生存率为13％，而使用Tafinlar治疗的患者仅为3％。

COMBI-v临床试验还直接比较了组合：Tafinlar加Mekinist联合Zelboraf单药治疗704例BRAF V600E / K突变阳性，无法切除或转移的黑色素瘤患者。所有结果都有利于结合。接受Tafinlar加Mekinist联合治疗的患者的三年生存率估计为45％，而接受Zelborar治疗的患者为31％。

BRAFTOVI

Cotellic®+Zelboraf®组合

由Cotellic®（cobimetinib）加上Zelboraf®（vemurafenib）组成的治疗组合还可以改善晚期BRAF（V600）突变阳性黑色素瘤患者的总体生存率。

进行了一项临床试验，以直接比较Cotellic + Zelboraf与安慰剂（非活性替代品）/ Zelboraf联合治疗495例BRAF V600突变阳性的晚期黑色素瘤患者的有效性。

• Cotellic / Zelboraf治疗的患者中位无进展生存期为12.3个月，而安慰剂/ Zelboraf治疗的患者中位无进展生存期仅为7.2个月。
• 接受Cotellic / Zelboraf治疗的患者的内侧总生存期为22.2个月，而采用安慰剂/ Zelboraf治疗的患者的整体生存期仅为17.4个月。

Cotellic联合Zelboraf也可以用作标准的一线治疗方法，以提高晚期BRAF V600突变型黑色素瘤患者的生存率。

曲美替尼Mekinist(Trametinib)

Tafinlar®+Mekinist®用于BRAF V600突变III期黑色素瘤的辅助治疗

美国食品药品监督管理局还批准了Tafinlar®和Mekinist®的结合，用于经FDA批准的检测1的具有BRAF V600E或V600K突变的III期黑色素瘤患者的辅助治疗。

Braftovi + Mektovi

在577例局部晚期，不可切除或转移性黑色素瘤患者中，两种新型激酶抑制剂Braftovi（encorafenib）和Mektovi（binimetinib）也已与单药Zelboraf或Braftovi进行了比较。

联合治疗对治疗的总缓解率为63％，Braftovi为51％，Zelboraf为40％。中位随访16.7个月后，与单独使用Zelboraf进行治疗相比，对联合用药的绝对差异为7.6个月。

作为单一用药

Zelboraf（Vemurafenib）优于化学疗法-已批准用于黑色素瘤

为了评估Zelboraf在晚期黑素瘤治疗中的作用，研究人员对675例先前未经治疗，无法手术的IIIC或IV期黑素瘤患者进行了III期临床试验。该研究仅限于BRAF基因中有V600E突变的患者。研究参与者接受了Zelboraf或化疗药物达卡巴嗪的治疗。接受Zelboraf治疗的患者的无进展生存期和总生存期更好。Zelboraf最常见的副作用是关节痛，皮疹，脱发，疲劳，光敏性和恶心。

BRAF-MEK抑制剂的副作用

• 治疗中最常见的副作用似乎是关节痛，皮疹，对光的敏感性，疲劳和脱发。
• 在26％的患者中诊断出鳞状细胞皮肤癌。在Zelboraf的其他研究中也报告了鳞状细胞皮肤癌的发病率上升，并且患者应意识到这种风险。鳞状细胞皮肤癌通常不会扩散到身体的其他部位，可以通过手术治疗。

MEKTOVI/BINIMETINIB

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