奥拉帕尼联合派姆单抗在HRR基因突变的晚期肿瘤中显示出疗效
近年来，肿瘤治疗领域在分子靶向药物和免疫检查点抑制剂的联合应用方面取得了显著进展。奥拉帕尼Olaparib（Lynparza）作为一种PARP抑制剂，与PD-1抑制剂派姆单抗Pembrolizumab（Keytruda）的联合疗法在特定分子特征的晚期肿瘤患者中显示出潜在疗效。2025年美国癌症研究协会（AACR）年会上公布的KEYLYNK-007试验（NCT04123366）数据进一步验证了这种联合治疗策略在HRR基因突变和/或HRD阳性肿瘤患者中的安全性和有效性。
目录
研究设计与患者特征
KEYLYNK-007是一项肿瘤类型无关的II期临床试验，旨在评估奥拉帕尼联合派姆单抗在HRR基因突变和/或HRD阳性晚期肿瘤患者中的疗效。研究纳入的患者需满足以下条件：无法接受根治性治疗、标准治疗后疾病进展、未接受过PARP抑制剂或免疫治疗，且ECOG体能状态评分为0或1。
患者被分为三个亚组：
- BRCA1/2突变患者（亚组1，n=132）
- 非BRCA突变但携带其他HRR基因突变的患者（亚组2，n=104）
- HRR野生型但HRD阳性的患者（亚组3，n=96）
治疗方案为每日两次口服奥拉帕尼（300mg）联合每三周一次静脉注射派姆单抗（200mg），最长治疗周期为35次。研究的主要终点为根据RECIST 1.1标准或前列腺癌工作组修订的RECIST 1.1标准评估的客观缓解率（ORR），次要终点包括缓解持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）及安全性。
基线数据显示，整体研究人群（n=332）的中位年龄为58.5岁（范围：19-87岁），女性占55%，57%的患者ECOG评分为1。在铂类药物治疗史方面，41%的患者对铂类敏感，23%为铂类耐药，4%为铂类难治，33%未接受过铂类治疗。此外，44%的患者接受过1线系统化疗，29%接受过2线，20%接受过3线或更多。
疗效数据
BRCA1/2突变患者（亚组1）
在中位随访13.4个月时，该亚组的客观缓解率（ORR）为27.3%（95% CI：19.9%-35.7%），其中完全缓解（CR）率为8.3%。疾病控制率（DCR）为64.4%，中位缓解持续时间（DOR）为19.1个月（95% CI：10.7-未达到），15个月DOR率为53.7%。
非BRCA突变但HRR基因突变患者（亚组2）
在中位随访10.4个月时，ORR为11.5%（95% CI：6.1%-19.3%），CR率为1.9%，DCR为67.3%。中位DOR为8.3个月（95% CI：4.2-未达到），15个月DOR率为47.6%。
HRR野生型但HRD阳性患者（亚组3）
在中位随访10.8个月时，ORR为12.5%（95% CI：6.6%-20.8%），CR率为5.2%，DCR为62.5%。中位DOR为11.5个月（95% CI：6.2-26.7），15个月DOR率为41.7%。
生存期与安全性
无进展生存期（PFS）
亚组1、亚组2和亚组3的中位PFS分别为4.4个月（95% CI：4.1-8.2）、3.7个月（95% CI：2.3-4.1）和4.1个月（95% CI：2.2-5.7）。12个月PFS率分别为31.6%、9.3%和12.0%。
总生存期（OS）
亚组1的中位OS为14.0个月（95% CI：11.5-17.4），亚组2为10.4个月（95% CI：7.9-14.6），亚组3为10.8个月（95% CI：8.3-15.5）。12个月OS率分别为57.2%、47.1%和47.9%。
安全性
在安全性分析人群（n=322）中，84%的患者报告了任何级别的治疗相关不良事件（TRAE），30%的患者报告了3-5级TRAE。1例患者因TRAE死亡，5%的患者因TRAE终止治疗。
常见任何级别TRAE包括贫血（40%）、恶心（36%）和疲劳（15%）。3级及以上TRAE包括贫血（17%）、恶心（1.2%）和疲劳（1.0%）。免疫介导的不良事件包括甲状腺功能减退（任何级别16%，3级以上1.0%）和甲状腺功能亢进（任何级别5%）。
KEYLYNK-007试验是目前规模最大的针对HRR基因突变或HRD阳性晚期肿瘤患者的PARP抑制剂与PD-1抑制剂联合治疗研究。数据显示，奥拉帕尼联合派姆单抗在BRCA1/2突变患者中表现出较高的客观缓解率和持久的疗效，同时在非BRCA突变患者中也观察到一定的抗肿瘤活性。安全性方面，联合疗法的毒性可控，未发现新的安全信号。
这一研究为分子选择策略在肿瘤治疗中的应用提供了重要依据，尤其为目前尚未批准奥拉帕尼或派姆单抗单药治疗的瘤种提供了潜在治疗选择。未来需进一步探索生物标志物以优化患者选择，并验证联合疗法在不同肿瘤类型中的长期获益。
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