AMG 193展现出跨多种肿瘤类型的良好安全性

在最新的AACR-NCI-EORTC国际分子靶向与癌症治疗大会上，AMG 193，一种PRMT5抑制剂，通过首次人体试验展示了其在剂量递增试验中跨不同肿瘤类型中表现出的良好安全性和强大的靶向作用。研究结果显示，该药物通过针对展现MTAP缺失的肿瘤诱导合成致死作用。

试验概况

AMG 193的第一期研究纳入了48名患者，评估了从40毫克到1600毫克的7个不同剂量。研究对象须接受下一代测序，确认其肿瘤具有MTAP或CDKN2A缺失，且需要有可测量的疾病，并具有ECOG表现状态为1或0。在试验中，有36名患者出现剂量限制性毒性，11名继续治疗，而37名停止治疗。停止治疗的原因包括病情进展（n = 27），患者要求以及不良事件（n = 4），死亡（n = 1）和符合资格的偏离（n = 1）。

研究结果

在试验中，患者的中位年龄为62.0岁（范围36-83岁），大多数为男性（54.2%），中位先前治疗次数为3.0次（范围1-8次），其中16名患者接受了4次或更多次的先前治疗。

研究对象涵盖了多种肿瘤类型，包括胰腺腺癌、非小细胞肺癌、胆管癌、间皮瘤等。

安全性方面，48名患者中有5名患者出现剂量限制性毒性，44名患者出现治疗相关的不良事件（TEAEs），其中15例为3级或更高，10例被定义为严重。39名患者（81.3%）经历了与治疗相关的不良事件；其中8例为3级或更高，4例为严重。

尽管10名患者出现了剂量中断，10名患者减量，但只有3名患者中断了治疗。

专家解读

主要研究者之一，Jordi Rodon博士在接受《靶向治疗与肿瘤学》采访时表示：“这类疗法的第一代并不够选择性，因此我们很早就发现了毒性。”他解释了合成致死概念，即单一基因事件对细胞生存是可以容忍的，但扰乱多个基因或蛋白质产物将导致细胞死亡。在MTAP缺失的肿瘤中使用PRMT5抑制剂，类似于在乳腺癌中使用BRCA1/2突变，前者对肿瘤细胞“可容忍”，但PRMT5抑制剂的添加将导致细胞死亡。

除此之外，试验还显示没有临床上显著的骨髓抑制迹象，而1600毫克剂量因3级恶心和疲劳而不可忍受。剂量修改归因于过多药物导致的胃肠事件。

发展前景

在未来的临床研究中，Rodon表示需要在各种肿瘤类型中增加更多患者。他指出：“有许多不同类型的肿瘤表现出MTAP缺陷——从胰腺到胆管癌再到黑色素瘤，其侵袭性在不同肿瘤类型之间有所不同。”他还补充说：“我们希望能够明确AMG 193在每种疾病中的响应率。”

一旦完成了AMG 193单药治疗的充分研究，Rodon建议还应该探索联合治疗。他指出：“由于AMG 193相对耐受性较好，因此可以与不同的治疗和方法结合使用。”总体而言，AMG 193在5种MTAP缺失肿瘤类型中表现出有希望的单药活性，这表明MTAP缺失可能是一种可操作的分子改变。

AMG 193的成功初步研究为寻找更有效治疗方案的患者和医学专业人员提供了希望。该药物的合成致死机制为GIST等肿瘤的治疗开辟了新的途径，使患者有望获得更为创新和个体化的治疗。期待未来AMG 193在更多肿瘤类型中的深入研究，为癌症患者带来更多曙光。

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