礼来Orforglipron三期数据改善2型糖尿病血糖及减重疗效显著且安全性良好
糖尿病是全球范围内日益严重的公共卫生问题，据估计到2050年将有约7.6亿成年人受到2型糖尿病的影响。在这一背景下，Eli Lilly and Company研发的口服小分子GLP-1受体激动剂orforglipron在III期临床试验中取得了显著成果。
目录
药品特性
orforglipron（发音为or-for-GLIP-ron）是一种研究性的、每日一次口服小分子（非肽类）胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂。与现有的注射型GLP-1药物不同，orforglipron无需限制饮食和饮水时间，可在一天中的任意时间服用。该药物由Chugai Pharmaceutical Co., Ltd.发现，并于2018年授权给Lilly进一步开发。
orforglipron的独特之处在于其作为小分子药物的优势：
- 口服给药：避免了注射带来的不便，提高了患者的用药依从性。
- 无饮食限制：与部分需要空腹或特定时间服用的药物不同，orforglipron的服用更加灵活。
- 规模化生产潜力：若获批，Lilly有能力在全球范围内大规模供应，满足市场需求。
临床试验设计与主要结果
试验概述
ACHIEVE-1（NCT05971940）是一项为期40周的随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验，旨在评估orforglipron在2型糖尿病患者中的安全性和有效性。试验共纳入559名参与者，分别来自美国、中国、印度、日本和墨西哥。参与者以1:1:1:1的比例随机分配接受3 mg、12 mg、36 mg的orforglipron或安慰剂治疗。
主要终点
试验的主要终点是评估orforglipron在40周内对糖化血红蛋白（A1C）的降低效果。结果显示：
- A1C降低幅度：与基线8.0%相比，orforglipron各剂量组的A1C平均降低了1.3%至1.6%，而安慰剂组仅降低0.1%。
- 血糖控制达标率：在最高剂量组（36 mg）中，超过65%的参与者实现了A1C≤6.5%，达到了美国糖尿病协会（ADA）定义的糖尿病缓解阈值。
次要终点
在体重管理方面，orforglipron也表现出显著效果：
- 体重减轻：最高剂量组（36 mg）的参与者平均体重减轻了16.0磅（7.9%），基线体重为90.2公斤（198.9磅）。
- 未达平台期：研究结束时，参与者的体重减轻趋势尚未达到稳定状态，提示更长时间的治疗可能带来进一步的减重效果。
以下是试验数据的详细对比：
| 指标 | Orforglipron 3 mg | Orforglipron 12 mg | Orforglipron 36 mg | 安慰剂 |
|---|---|---|---|---|
| A1C降低（基线8.0%） | 1.3% | 1.6% | 1.5% | 0.1% |
| 体重减轻百分比 | 4.7% | 6.1% | 7.9% | 1.6% |
| 体重减轻（kg/lbs） | 4.4 kg (9.7 lbs) | 5.5 kg (12.2 lbs) | 7.3 kg (16.0 lbs) | 1.3 kg (2.9 lbs) |
安全性与耐受性
orforglipron的安全性特征与现有的注射型GLP-1药物一致，主要表现为胃肠道相关的不良反应，严重程度多为轻至中度。具体数据如下：
- 常见不良事件：
- 腹泻：19%（3 mg）、21%（12 mg）、26%（36 mg），安慰剂组为9%。
- 恶心：13%（3 mg）、18%（12 mg）、16%（36 mg），安慰剂组为2%。
- 消化不良：10%（3 mg）、20%（12 mg）、15%（36 mg），安慰剂组为7%。
- 便秘：8%（3 mg）、17%（12 mg）、14%（36 mg），安慰剂组为4%。
- 呕吐：5%（3 mg）、7%（12 mg）、14%（36 mg），安慰剂组为1%。
- 治疗中断率：
- orforglipron组因不良事件导致的治疗中断率为3 mg组6%、12 mg组4%、36 mg组8%，安慰剂组为1%。
- 未观察到肝脏安全性信号。
临床意义与后续研究
orforglipron的成功标志着口服小分子GLP-1受体激动剂在糖尿病治疗领域的重要突破。其便利的给药方式和显著的降糖、减重效果，为2型糖尿病患者提供了新的治疗选择。
ACHIEVE-1是orforglipron全球III期临床开发计划（ACHIEVE项目）中的第一项研究，该项目共包括5项注册试验，覆盖超过6000名2型糖尿病患者。此外，orforglipron还在ATTAIN项目中评估其对肥胖或超重成人的体重管理效果，并探索其在阻塞性睡眠呼吸暂停和高血压中的潜在应用。
Lilly计划于2025年底向全球监管机构提交orforglipron用于体重管理的申请，并于2026年提交其用于2型糖尿病治疗的申请。
orforglipron的III期临床试验数据展示了其在2型糖尿病治疗中的显著疗效和良好的安全性。作为首个完成III期试验的口服小分子GLP-1受体激动剂，orforglipron有望为全球糖尿病患者提供一种更便捷、可及的治疗选择。随着后续研究数据的公布，其临床应用前景将更加清晰。
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