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Tabrecta卡马替尼(capmatinib)相比其他MET抑制剂更有效

在肺癌中,历史上一直缺乏明确的生物标记物来识别可从MET特异性疗法中受益的患者,这使得该领域无法继续发展潜在的疗法。

如今,经过多年的临床前和后期开发,卡马替尼Tabrecta已经成为FDA批准的MET外显子14跳过技术用于非小细胞肺癌(NSCLC)患者的治疗方法。获得FDA批准的过程始于将卡马替尼Tabrecta作为单一疗法在细胞系或患者来源的异种移植肺模型中的研究。

Tabrecta
以上图片为Tabrecta卡马替尼(capmatinib)在致泰药业实拍图

早期研究中肺模型对卡马替尼Tabrecta有反应

一项早期研究显示,高选择性和强效MET抑制剂卡马替尼Tabrecta的活性与肺部模型中某些合理的基因组特征相关。然而,作为单一疗法,很少有模型对卡马替尼Tabrecta有反应,这向研究人员表明,正确选择患者对于在临床试验中使用卡马替尼Tabrecta至关重要。此外,任何有限的反应都使卡马替尼Tabrecta与其他激酶抑制剂联合以更好地靶向met驱动的肺癌的想法合理化。首先,卡马替尼Tabrecta作为一种单一的药物需要确认。

进一步研究卡马替尼Tabrecta的理由

具有NSCLC和 MET 外显子14跳跃突变的患者占NSCLC患者总数的3%至4%。这些患者的标准治疗是免疫疗法,但这种治疗并未显著改善该NSCLC亚组的不良预后。Juergon Wolf医学博士在靶向肿瘤学之前的一次采访中解释说,卡马替尼Tabrecta的靶向治疗对于这些患者来说是一个很好的选择,仅仅因为它的作用机制。

“MET第14外显子跳跃突变对MET蛋白质的半衰期有影响,这是一种致癌转化,因为它降低了蛋白质的降解,这意味着更长的半衰期。这就是卡马替尼Tabrecta的作用机制,”科隆大学医院医学主任Wolf说。

尽管卡马替尼Tabrecta不是唯一的MET抑制剂,但Wolf解释了该药物区别于其他药物的原因。

“目前有几种MET抑制剂正在临床评估中。如果将卡马替尼Tabrecta与其他MET抑制剂进行比较,则卡马替尼Tabrecta似乎是这些MET抑制剂中最有效的。”

在2019年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上,Wolf的演讲显示,卡马替尼Tabrecta的药效为0.6 IC50(nM),相比之下,savolitinib(AZD-6094)的为2.1,tepotinib(EMD 1214063)为3.0,cabozantinibCabometyx)为7.8,crizotinib (Xalkori)为22.5。因此,研究人员在一项2期临床试验(GEOMETRY mono-1; NCT02414139)中探索了卡马替尼Tabrecta治疗非小细胞肺癌和MET 14外显子跳跃患者的疗效和安全性。

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以上图片为Tabrecta卡马替尼(capmatinib)在致泰药业实拍图

卡马替尼Tabrecta的结果导致获得FDA批准

对多中心,非随机,开放标签,多队列的最终分析Wolf在2020年ASCO虚拟年会上提出了GEOMETRY-mono-1试验后,该试验在《新英格兰医学杂志》上发表。该研究表明,在接受卡马替尼Tabrecta治疗的患者中,尤其是初次接受治疗的患者,其抗肿瘤活性显著。

该研究纳入了364名NSCLC和MET外显子14跳过突变的患者,他们接受了卡马替尼Tabrecta治疗的总体缓解率(ORR)的主要终点评估。次要终点是反应持续时间(DOR),反应时间,疾病控制,无进展生存期(PFS),安全性和药代动力学。

为了评估终点,将患者分为7组。队列1至4包括先前接受治疗的个体,最多接受2个先前的治疗方案。队列5a和5b包括未接受过治疗的患者。队列6中的患者进行了 MET 扩增,并接受了1项先前的治疗方案。最后,队列7包括未接受过治疗的 MET 外显子14跳过突变的患者。对于接受1或2行既往治疗的研究中的69位患者,使用卡马替尼Tabrecta达到的ORR为41%(95%CI,29%-53%)。在28名未接受过治疗的患者中,ORR较高,为68%(95%CI,48%-84%)。针对这些功效的发现,Wolf说:“这与我们已经从既定试验和定向突变疗法中获知的结果相当。”卡马替尼Tabrecta在这项研究中的安全性是可以忍受的,大多数不良事件(AE)的严重程度为1级和2级。在≥20%的患者中观察到了这些不良事件。最常报告的与治疗相关的AE是周围水肿(54%),恶心(46%),呕吐26%)和血肌酐升高(33%)。这些数据总体表明,卡马替尼Tabrecta是MET外显子14跳跃阳性NSCLC患者的潜在新治疗选择。在对Wolf的采访中指出,出乎意料的发现是这种功效在脑转移患者亚组中持续存在。

MET Exon 14跳过+ NSCLC超越预期

在GEOMETRY mono-1试验中,脑转移存在于11%至23%的人中。尽管如此,在NSCLC MET外显子14跳过组的13例患者中,有7例观察到了反应。研究调查人员在NEJM报告中指出,考虑到中枢神经系统的稳定性对于疾病反应至关重要,因此这一发现很重要。Wolf还指出,这一发现意义重大,并将进一步研究。

“为了确认大脑活动,正在计划进行更多的试验。我认为这是一个非常相关的问题,因为大脑转移患者的比例很高,这是影响这些患者生活质量的主要因素。”

卡马替尼Tabrecta的未来

除了来自GEOMETRY mono-1和研究的脑转移亚组的总体数据以外,卡马替尼Tabrecta还证明了MET扩增的功效,这是Wolf被认为的另一项意外成就。卡马替尼Tabrecta在MET突变型NSCLC中的进展可能涉及改善高度扩增的患者的预后,以及了解为何先前接受过治疗的患者与未接受过治疗的患者之间的反应存在如此显著的差异。“将来,随着我们开始了解生物学特性,我们将尝试将卡马替尼Tabrecta开发给高度扩增的患者亚组。”

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