阿西替尼剂量调整改善转移性肾癌预后

研究要点：转移性肾细胞癌的特征为VEGF高表达，因此应用靶向针对VEGF或VEGF受体的药物显示出较好的治疗效果，阿西替尼是一种有效的选择性VEGF受体抑制剂，2期和3期临床研究证实它对于既往接受过治疗的转移性肾细胞癌患者治疗有效；在既往接受过治疗的转移性肾细胞癌患者中，阿西替尼血药浓度增加会带来无进展生存期的延长和总体生存期的延长；

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在转移性肾细胞癌患者中应根据患者的情况制定个体化的阿西替尼剂量调整方案。
人群药物代谢动力学数据提示在转移性肾细胞癌患者中，阿西替尼的血浆浓度与治疗的效果相关。通过调整阿西替尼的剂量或许能改善其血浆浓度和改善患者的预后。在本研究中，来自于美国Cleveland Taussig肿瘤机构的Brian I Rini等前瞻性的评估了在既往没有接受过治疗的转移性肾细胞癌患者中进行阿西替尼剂量调整的有效性和安全性，并将其研究结果发表在Lancet Oncol 10月的在线期刊上。

本研究为随机、双盲、多中心2期临床研究，研究所纳入的受试者来自于捷克共和国、德国、日本、俄罗斯、西班牙和美国的49个住院部和门诊部。既往没有接受过治疗的转移性肾细胞癌患者在4周的治疗诱导期内每日2次接受5mg阿西替尼治疗。

如果受试者的血压在150/90mmHg及以下、并且没有出现3级或4级的治疗相关的毒性反应事件、无剂量减少、以及在2周内所应用的降压药不超过2种，那么研究者就对满足上述要求的受试者进行分层，分层依据东部肿瘤协作组织一般状态分级（0级/1级），随后按照1:1的比例对受试者进行随机化分组，一组为剂量调整组，另一组为安慰剂调整组。

剂量调整组的受试者在可以耐受的情况下逐渐增加阿西替尼剂量（首先是7mg每日两次，然后是10mg每日两次）。而不符合上述要求的受试者则在不增加药物剂量的情况下继续维持阿西替尼治疗。本研究的主要终点事件为两组内达到客观应答的患者所占的比例。研究者在至少接受过一个治疗剂量阿西替尼治疗的受试者中进行安全新分析。本研究还在进行过程中，研究在ClinicalTrials.gov注册，注册号为NCT00835978。

在2009年2月2日至2011年2月28日期间，我们纳入了213名患者，其中112名接受了随机化分组，56名受试者分入了阿西替尼剂量调整组，另有56名受试者被分入了安慰剂剂量调整组。91名受试者不满足进入剂量增加研究环节的标准，有10名受试者在诱导治疗阶段就退出了研究。

在阿西替尼剂量调整组中有30名受试者对治疗出现了客观反应，在安慰剂剂量调整组中有19人，所占的比例分别为54%和34%。在没有进行随机化分组的受试者中有54人对治疗出现了客观反应，所占的比例为59%。

常见的3级和以上的不良反应事件、所有的不良反应包括高血压（阿西替尼剂量调整组10人、安慰剂剂量调整组10人、非随机化分组45人）、腹泻（阿西替尼剂量调整组7人、安慰剂剂量调整组2人、非随机化分组8人）和体重降低（阿西替尼剂量增加组4人、安慰剂剂量增加组3人、非随机化分组6人）。

至于所发生的一例或以上的全因果关系的不良反应事件在阿西替尼剂量调整组为15人（27%），在安慰剂组为13人（23%），在非随机化分组为35人（38%）。在所有的213名受试者中最常见的严重不良反应事件为病情进展和脱水，以及腹泻、呕吐、肺炎和食欲减退。

本研究结果显示，阿西替尼剂量调整组所达到客观反应的受试者所占的比例最高，该结果支持在转移性肾细胞癌患者中应根据患者的情况制定个体化的剂量增加方案。在既往没有接受过治疗的转移性肾细胞癌患者中，阿西替尼治疗显示出有效和安全的特点。

研究背景：

转移性肾细胞癌的特征为VEGF高表达，在上述患者中应用靶向针对VEGF或VEGF受体的药物显示出较好的治疗效果。由辉瑞公司在德国Freiburg所制造的阿西替尼是一种有效的选择性VEGF受体抑制剂，2期和3期临床研究证实它对于既往接受过治疗的转移性肾细胞癌患者治疗有效。

在AXIS3期临床研究中（针对转移性肾细胞癌的治疗研究），与接受二线治疗索拉非尼的患者相比，接受阿西替尼治疗的患者更多的达到了对治疗的客观反应。接受阿西替尼的受试者的无进展生存期延长。随后，阿西替尼在美国、欧盟、日本和其他国家被批准为晚期肾细胞癌的二线治疗方案。

接受阿西替尼治疗的患者的血浆药物浓度经常波动。2个1期剂量递增型临床研究对晚期实体瘤患者和健康对照进行了研究，结果显示出与剂量成正比的药代动力学特征，即阿西替尼剂量增加会带来血药浓度的增高。

一个针对转移性肾细胞癌的2期研究采用丛集性数据进行了人群药代动力学分析，结果提示接受起始治疗剂量的5mg阿西替尼每日两次口服的患者血浆药物浓度较低，增加剂量可带来血药浓度的增加。

此外，在既往接受过治疗的转移性肾细胞癌患者中，阿西替尼血药浓度增加会带来无进展生存期的延长和总体生存期的延长。因此，我们假设在可以耐受每日2次5mg阿西替尼起始剂量的患者中，阿西替尼剂量增加或许会增加药物的血浆浓度，从而带来更好的临床预后。既往针对阿西替尼的研究在患者耐受的情况下进行剂量增加。

然而，就我们所知，阿西替尼剂量调整的治疗方案既往并没有在前瞻性随机双盲对照研究中进行评估。因此本研究设计的初衷是前瞻性的评估在既往没有接受过治疗的转移性肾细胞癌患者中进行阿西替尼剂量调整治疗的有效性和安全性。本研究之所以在既往没有接受过治疗的患者中进行主要是为了更好的评估患者对阿西替尼剂量调整方案的耐受性，以及排除可能与既往系统治疗有关的混杂因素。

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