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黑色素瘤的治疗与管理

大多数局限在皮肤上的黑色素瘤患者可以通过手术治愈。从历史上看,黑素瘤扩散到局部淋巴结或其他器官的患者难以治疗,通常被认为是无法治愈的。但是,免疫肿瘤学和精密癌症医学的最新进展大大改善了患者的预后,许多晚期疾病的患者现已治愈或存活了许多年,生活质量高。

黑色素瘤的治疗因人而异,可能包括手术,精密抗癌药物,免疫疗法和化学疗法。具体治疗方法取决于癌症的分期和基因组情况。

Mekinist曲美替尼,Tafinlar达拉非尼
Mekinist曲美替尼,Tafinlar达拉非尼

黑色素瘤的手术

手术切除仍然是高度可治愈的早期黑色素瘤的主要治疗方法。评估黑色素瘤是否扩散对确定是否需要额外的治疗很重要。这可以通过淋巴图和前哨淋巴结活检(SLNB)来评估是否存在扩散到区域淋巴结的癌症来完成。目前建议将其用于原发癌大于1至4毫米的患者。

全身疗法:精密癌症医学,化学疗法和免疫疗法

精确的癌症药物,化学疗法和免疫疗法都是所有用于治疗II,III和IV期黑色素瘤患者的全身疗法。全身疗法是任何旨在破坏全身癌细胞的疗法。全身疗法与外科手术的不同之处在于,抗癌疗法在血液中循环到可能扩散出癌症的身体部位,并可以杀死或消除与原始癌症相距甚远的癌细胞。全身疗法对于治疗可能已经扩散并无法通过外科手术或放射线进行局部治疗的癌症是必要的。全身疗法可以由单一药物或组合药物组成,可以通过静脉给药或以药丸形式口服给药,但是大多数全身疗法都是通过静脉给药。

精准癌症药物

精准癌症医学的目的是确定驱动该特定癌症的癌症DNA中的基因组(遗传)改变。精密癌症医学利用分子诊断测试(包括DNA测序)来识别癌症基因组中的癌症驱动异常。一旦鉴定出遗传异常,就可以设计特定的靶向疗法,以攻击癌细胞DNA编程中的特定突变或其他与癌症相关的变化。已经开发了几种精确的抗癌药物并改善了黑素瘤的治疗,包括以下几种。

BRAFTOVI
BRAFTOVI

免疫疗法

免疫系统将癌细胞识别为外来细胞,并可以将其消除或控制在一定程度上。癌细胞非常擅长寻找避免免疫破坏的方法,因此免疫疗法的目标是通过直接激活免疫系统或抑制免疫系统的抑制机制来帮助免疫系统消除癌细胞。几种免疫疗法药物改善了黑素瘤的治疗,包括以下几种。

了解免疫疗法。

化学疗法

化学疗法是一个通用术语,用于描述涉及使用药物杀死癌细胞的任何全身治疗。与精确的癌症药物和免疫疗法相比,用于治疗黑色素瘤的化学疗法药物相对无效,但包括以下内容,并可能在某些情况下使用。

  • DTIC
  • Temador(替莫唑胺)
MEKTOVI/BINIMETINIB
MEKTOVI/BINIMETINIB

黑色素瘤的分期决定主要治疗方法

0期:原位黑色素瘤患者(0期)仅在皮肤外层(表皮)有黑色素瘤细胞。没有更深层(真皮)的入侵,因此基本上没有扩散的潜力。

I期: I期恶性黑色素瘤患者的癌症位于皮肤外层(表皮)和/或皮肤内层上层(真皮),但尚未扩散到淋巴结。原发性黑色素瘤的厚度小于2毫米(1/16英寸)。

II期: II期黑色素瘤患者的溃疡癌为1至2毫米,有或没有溃疡的癌大于2 mm。II期黑素瘤已扩散到皮肤内层(真皮)的下部,但未扩散到真皮下的组织或附近的淋巴结。

III期:包括已扩散到区域淋巴结的任何厚度的癌症。

IV期:癌症已从其起源部位扩散到人体的远处淋巴结或其他远处,例如肝,肺或脑。

复发性或复发:初始治疗后,黑色素瘤已被检测出或复发。

黑色素瘤的外科治疗

手术是黑色素瘤治疗中不可或缺的组成部分,可用于确认诊断,确定预后和治疗癌症。

手术活检活检是一种去除异常组织和周围少量正常组织的程序。患者可能希望由第二位病理学家检查组织样本。如果异常痣或病变是癌症,还可以对组织样本进行某些基因组变化和生物标记的检测。

在诊断出黑色素瘤时,从活检中获得的最重要的初始特征是黑色素瘤的厚度(Breslow厚度,以毫米为单位)。病理学家通过在显微镜下检查黑色素瘤并从上到下测量病变来确定厚度。根据肿瘤的厚度,黑色素瘤可分为3大类:

  • 薄的黑色素瘤,厚度小于或等于1毫米
  • 中等厚度黑色素瘤,介于1毫米至4毫米之间
  • 厚度大于4毫米的黑色素瘤

在诊断时确定黑色素瘤越厚,它扩散的机会就越大。通常,黑色素瘤首先扩散到原发癌区域的淋巴结。

ZELBORAF/VEMURAFENIB/威罗菲尼/日沛乐

淋巴结定位和前哨淋巴结活检

淋巴标测和前哨淋巴结活检(SLNB)用于评估区域淋巴结中黑色素瘤细胞的存在,以帮助确定临床阶段以及在手术切除癌症后应为哪些患者提供全身辅助治疗。

SLNB通常在原发性黑色素瘤大于1 mm的患者中进行,考虑到薄黑色素瘤(< 1 mm)且预后不良的因素,例如垂直生长阶段,Clark IV级,消退和溃疡。

在SLNB期间,将放射性物质或蓝色染料注入癌症附近。该物质或染料流经可能扩散了癌症的淋巴管和淋巴结。然后将带有放射性物质或染料的淋巴结清除,病理医生会从除去的淋巴结中评估组织样本以检查癌细胞。如果未发现癌细胞,则可能没有必要去除更多的淋巴结。

SLNB应在广泛切除原发性黑色素瘤之前进行,以确保准确的淋巴图。从历史上看,当发现转移性黑色素瘤时,通常会在第二次手术中进行完整的淋巴结清扫术。

完整淋巴结清扫术

直到最近,中等厚度黑色素瘤(定义为至少1毫米厚的黑色素瘤,无临床或放射学上可检测到的转移性疾病)的常规外科手术治疗是局部广泛切除术以及SLNB,如果SLNB阳性,则患者将接受CLND。2020年发表的两项临床试验报道,CLND不能改善生存率,患者会产生更多的淋巴水肿,影响其生活质量。尚不清楚这种方法是否最适合头颈部黑素瘤患者,因为这些患者未纳入试验。

 如果提供CLND,患者应向医生咨询手术的风险,益处和理由。

I-II期黑素瘤 –经病理证实为阴性的手术切除。努力减少正常皮肤的去除量,而不会损害通过手术获得的治愈率。大于1毫米的黑色素瘤似乎需要更大的手术切缘,以减少起源部位的复发率。对于大于1毫米的黑色素瘤,大多数外科医生建议在整个癌症周围进行2厘米(几乎一英寸)的手术切缘。大约10%的患者需要进行皮肤移植。超过90%的黑色素瘤小于1毫米的患者在手术切除黑色素瘤后得以治愈。

III期黑素瘤 – III期黑素瘤患者的标准手术治疗是切除原发癌,该癌的原始皮肤厚度不超过2厘米(超过一英寸),取决于原发肿瘤的厚度,并切除所有区域淋巴结。III期黑色素瘤患者的结局主要与淋巴结转移的程度有关。

 IV期黑色素瘤–手术在某些转移性黑色素瘤患者的治疗中起着重要作用。肺转移数量有限的患者,如果具有其他良好的预后特征(例如,从诊断到复发之间的时间较长),可以从手术切除中受益。一些患者的手术可以根除对全身治疗反应不完全的疾病,其中一些患者可以在没有癌症的情况下生存。手术还可以缓解阻塞和出血的症状。选定的转移至胃肠道的黑色素瘤患者在手术切除黑色素瘤后可以延长生存期。
复发性黑色素瘤–一个常见的问题是,在已经进行过转移性黑素瘤手术后,再次手术是否还能为复发或癌症复发的患者带来益处。研究人员回顾了211例IV期转移性黑色素瘤患者的治疗结果,这些患者在手术后被认为在临床上无癌。这些黑素瘤在平均治疗8个月后复发,其中131例在最初治疗后长达7.5年。从癌症扩散到体内的1至3个部位进行第二次外科手术切除癌症后,手术后的平均生存时间为18个月。手术后5年,所有可检测到的癌症完全清除的患者中有20%仍然活着。初始治疗和复发之间的时间间隔越长,重复手术后的生存时间越长。这些发现表明,如果所有可检出癌症的手术切除均已完成,则第二次手术可能会使转移性黑色素瘤复发的患者受益。对于其他治疗无效的转移性黑色素瘤患者或对生物疗法(或免疫疗法)或化学疗法有部分反应的患者,这是重要的治疗选择。

现有数据表明,手术在某些转移性黑色素瘤患者的治疗中起着重要作用。肺转移数量有限的患者,如果具有其他良好的预后特征(例如,从诊断到复发之间的时间较长),可以从手术切除中受益。一些患者的手术可以根除对化疗和/或生物疗法反应不完全的疾病,其中一些患者可以在无癌的情况下存活超过5年。手术还可以缓解阻塞和出血的症状。选定的转移至胃肠道的黑色素瘤患者在手术切除黑色素瘤后可以延长生存期。

COTELLIC,COBIMETINIB,考比替尼片

免疫疗法或免疫肿瘤学

在过去的几十年中,黑色素瘤的免疫疗法治疗取得了长足的进步,现已成为一种标准疗法。的免疫系统是保护人体免受病毒,细菌,和癌症的细胞,组织和生物物质的网络。最近有希望的临床结果引起了免疫肿瘤学领域的兴趣和研究的爆炸式增长。

 免疫系统将癌细胞识别为外来细胞,并可以将其消除或控制在一定程度上。癌细胞非常擅长寻找避免免疫破坏的方法,因此免疫疗法的目标是通过直接激活免疫系统或抑制免疫系统的抑制机制来帮助免疫系统消除癌细胞。

有几种物质可以增强,指导或恢复正常的免疫防御能力,包括干扰素,白介素,疫苗和新型单克隆抗体,它们实质上是一种靶向或精密免疫疗法。

研究人员主要集中在两种有希望的免疫疗法类型上。一种类型是通过去除患者的一些免疫细胞,通过遗传改造它们以杀死癌症,然后将其重新注入血液,为每位患者提供一种新的个性化治疗方法。该程序主要是在白血病或淋巴瘤的治疗方面开创了先河。

第二种免疫疗法是不必针对每个患者量身定制的一组药物。这些被称为检查点抑制剂。这些药物阻断了一种称为检查点的机制,癌症利用这种机制来关闭免疫系统。这些药物已被美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于治疗多种类型的癌症,包括黑色素瘤。

PD-1检查站抑制剂

检查点抑制剂是一种新型的精密癌症免疫疗法,可通过释放癌症用来关闭免疫系统的检查点来帮助抵抗癌症,从而恢复人体的免疫系统。PD-1和PD-L1是抑制某些类型免疫反应的蛋白质,可使癌细胞逃避体内某些免疫细胞的检测和攻击。检查点抑制剂可以阻断PD-1和PD-L1途径,增强免疫系统抵抗癌症的能力。通过阻断PD-L1配体的结合,这些药物可恢复免疫细胞识别并抵抗癌症的能力。可以进行测量PD-L1水平的诊断测试,并且检查点抑制剂可以有效地治疗黑色素瘤。

 Keytruda®pembrolizumab)和Opdivo(nivolumab)是第一种抗PD-1药物,旨在重新激发患者对癌症的保护性免疫反应,该药物已在美国获得FDA批准用于治疗癌症。

Opdivo®在晚期黑素瘤患者的初始治疗方面优于Yervoy®。与Yervoy治疗的患者相比,Opdivo的无进展生存率几乎翻了一番。

研究人员怀疑,如果将检查点抑制剂与杀死肿瘤细胞的治疗方法结合使用,可能会更好地起作用,因为死去的癌细胞产生的碎片可能有助于免疫系统识别其靶标。研究正在测试结合化学疗法的检查点抑制剂。但是,调整时间和剂量是一个微妙的平衡,因为除了杀死癌细胞之外,化学疗法还能在最需要的时候敲除免疫系统。

KEYTRUDA/PEMBROLIZUMAB/派姆单抗/默沙东

检查点抑制剂的一项重大副作用将需要进一步研究:检查点抑制剂除了会引起肺部炎症外,还可能导致自身免疫性疾病,包括结肠炎和类风湿关节炎,这是由于免疫系统加速攻击其他组织而引起的。

 Yervoy®(ipilimumab)是针对性的免疫疗法,针对的是一种蛋白质,该蛋白质可防止人体的免疫系统识别和杀死黑色素瘤细胞。它是第一种可延长晚期黑色素瘤患者寿命的当代免疫疗法药物。

近来评估检查点抑制剂的临床试验的更详细,更深入的结果即将到来,这将为它们在黑色素瘤治疗中的最佳使用提供更好的指导。重要的是,也有正在进行的临床试验评估这些和其他新颖的靶向和免疫疗法治疗黑色素瘤。患者应与主治医师讨论这些试验的潜在作用。

精准的癌症药物治疗黑色素瘤

并非所有癌细胞都一样:癌细胞可能基于哪些基因具有突变而彼此不同。精密癌症医学利用分子诊断测试(包括DNA测序)来识别癌症基因组中的癌症驱动异常。目前,这种“基因组测试”是在癌症的活检样本上进行的。

一旦鉴定出遗传异常,就可以开发一种特定的精密癌症药物或靶向疗法,以攻击癌细胞DNA编程中的特定突变或其他与癌症相关的变化。

 精密癌症医学使用针对性药物和免疫疗法,旨在通过特异性异常直接攻击癌细胞,从而使正常细胞在很大程度上不受伤害。精密抗癌药物可以代替化疗,也可以用于化疗以外,以改善治疗效果。

通过测试个体的黑色素瘤中特定的独特生物标志物,医生可以利用精密药物提供最个性化的治疗方法。

黑色素瘤生物标志物和针对他们的药物

BRAF 和MEK 激酶抑制剂:已知 BRAF MEK基因在细胞生长中起作用,这些基因的突变在几种类型的癌症中很常见。肺癌可能携带被称为V600E的 BRAF突变。这种突变产生了 BRAF激酶的异常形式,刺激了癌症的生长。也可能存在另一个称为V600K的突变。BRAF和MEK抑制剂是精密抗癌药物,分别阻断V600E和V600K突变的活性。

  • 威罗菲尼/日沛乐Zelboraf®(vemurafenib)BRAF V600E激酶抑制剂
  • 达拉非尼Tafinlar®(dabrafenib)BRAF V600E激酶抑制剂
  • 康奈非尼Braftovi® (encorafenib)BRAF抑制剂

MEK抑制剂

  • 曲美替尼Mekinist®(trametinib)MEK V600激酶抑制剂
  • 考比替尼片Cotellic®(cobimetinib)MEK V600激酶抑制剂
  • Mektovi®(binimetinib)MEK抑制剂
YERVOY-伊匹单抗
YERVOY-伊匹单抗

联合疗法

一个的组合BRAFMEK抑制剂似乎减小发生在与治疗的患者的疾病抗性的出现BRAF突变。Taflinar和Mekinist的组合已经过评估并获得FDA批准。

 Yervoy® ipilimumab 是一种靶向CTLA4的单克隆抗体,位于T细胞表面。CTLA4被认为抑制免疫反应。通过靶向该分子,Yervoy增强了免疫系统对肿瘤细胞的反应。业已证实,Yervoy可以改善III期黑色素瘤患者的生存率,这些患者在完全手术切除后有较高的复发风险。

干扰素

在1980年代和1990年代,用白细胞介素2和干扰素进行的免疫疗法在某些黑色素瘤患者中被证明是有效的,但极少的患者(5%)经历了无癌生存期的延长。

刺激免疫系统攻击特定个体癌症的精确免疫疗法的发展已大大取代了早期患者中干扰素的作用。

高剂量干扰素α-2b是一种免疫疗法,当用作辅助疗法时,对III期黑色素瘤患者的复发(癌症复发)有一定益处。

 在一项涉及642名III期黑色素瘤患者的临床研究中,研究人员评估了高剂量和低剂量α干扰素作为辅助治疗的用途。患者接受高剂量α干扰素治疗1年,低剂量α干扰素治疗2年,或术后无进一步治疗。治疗后5年,接受高剂量α干扰素治疗的患者的复发率为56%,接受低剂量干扰素治疗的患者的复发率为60%,而在术后没有进一步辅助治疗的患者中的复发率为65%。临床研究表明,高剂量的α干扰素作为辅助治疗可适度降低III期黑色素瘤患者黑色素瘤复发的风险。

还报道了一项评估聚乙二醇化干扰素α-2b在1256期II期黑色素瘤中的试验,聚乙二醇化干扰素α-2b组的总生存率为56.8%,观察组为55.7%。与观察组的患者相比,接受聚乙二醇干扰素α-2b治疗的患者的生活质量明显较差。一些主要的副作用包括食欲不振,疲劳和呼吸困难(呼吸困难)。

这些结果表明,聚乙二醇化干扰素alfa-2b辅助剂可延长无复发生存期,但对III期黑色素瘤患者的生活质量产生不利影响。

Multiferon®Plus达卡巴嗪可改善II-III期黑色素瘤的存活率

与II-III期黑色素瘤手术相比,手术后添加生物制剂Multiferon®(干扰素)和化疗药物达卡巴嗪已被证明可以改善生存率。

 来自德国的研究人员进行了一项临床试验,以直接比较Multiferon®加达卡巴嗪对II-II期黑色素瘤患者术后的治疗。用Multiferon®/达卡巴嗪治疗的患者的总生存率为51.3%,而仅接受手术的患者仅为30.3%。在9岁时,接受Multiferon®/达卡巴嗪辅助治疗的患者的总生存率约为50.9%,而仅接受手术治疗的组为23.5%。

研究人员得出结论,与单独手术相比,II-III期黑色素瘤患者手术切除癌症后加入Multiferon®和dacarbazine似乎可以显着改善长期生存,生存期可延长至7年以上。

治疗黑色素瘤的药物哪里有卖?

香港致泰药业代理供应黑色素瘤药物。香港致泰药业是经香港政府卫生署注册的药品批发商,超过30年香港药房运营经验,与全球各大制药厂建立起良好的合作关系,专注于全球新特药品进出口业务,黑色素瘤药物最新价格欢迎与致泰药业联络查询。

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