泰菲乐Tafinlar（达拉非尼dabrafenib）

【研发公司】葛兰素史克
【通用名】Dabrafenib
【商品名】Tafinlar

2013年5月，FDA批准两药作为单药治疗不可切除的或转移黑色素瘤患者。黑色素瘤是最具侵略性类型皮肤癌和是来自皮肤疾病主要死亡病因。美国国家癌症研究所估计2013年76,690 美国人将被诊断有黑色素瘤和9,480人将死于此病。

2014年1月10日美国食品药品监督管理局(FDA)批准迈吉宁Mekinist (曲美替尼[trametinib])与泰菲乐Tafinlar (达拉非尼[dabrafenib])联用治疗有不可切除的(不能用外科去除)和转移(晚期)晚期黑色素瘤患者。

达拉非尼结构式

【药理作用】
Trametinib和泰菲乐Tafinlar被用于阻断相同分子通路的不同部位的信号促进癌细胞生长。它们特别适用作为联合治疗肿瘤表达基因突变被称为BRAF V600E和V600K黑色素瘤患者。BRAF蛋白质涉及在正常细胞生长中调节，但在约半数来自皮肤黑色素瘤突变。

【适应症】达拉非尼（Tafinlar）是一种激酶抑制剂适用于有不能切除或转移黑色素瘤与用FDA-批准测试检测BRAF V600E 突变患者的治疗。

【临床研究】
FDA的药物评价和研究中心血液学和肿瘤室主任Richard Pazdur，医学博士说：“Mekinist和Tafinlar是被批注联合治疗黑色素瘤的第一个药物。”“它们为联合使用的发展是根据疾病的生物学通路强有力了解。这个批准说明继续研究药物为临床发展联合的价值。”

在162例有BRAF V600E和V600K突变有不可切除的或转移黑色素瘤参加者的临床试验中证实迈吉宁Mekinist与泰菲乐Tafinlar联用的安全性和有效性，参加者大多数没有接受既往治疗。参加者接受或 迈吉宁Mekinist与泰菲乐Tafinlar联用和泰菲乐Tafinlar作为单药直至他们的黑色素瘤进展和副作用变成不能耐受。

结果显示用迈吉宁Mekinist与泰菲乐Tafinlar联用治疗的参加者76%有其癌皱缩和消失(客观反应)平均持续10.5个月。相反，54 percent of 参加者用泰菲乐Tafinlar作为单药治疗经历客观反应平均持续5.6个月。正在进行临床试验确定迈吉宁Mekinist与泰菲乐Tafinlar联用是否改进生存。

【使用限制】泰菲乐TAFINLAR不适用于有野生型BRAF黑色素瘤患者的治疗。

【用法用量】
(1)开始用泰菲乐TAFINLAR治疗前确证在肿瘤标本中存在BRAF V600E突变。
(2)推荐剂量是150 mg口服每天2次在进餐前至少1小时或后至少2小时服用。

【禁忌证】无。

【注意事项】
(1)新原发性皮肤恶性.病：开始治疗前，用治疗时每3个月和终止泰菲乐TAFINLAR 后直至6个月进行皮肤学评价。
(2)在BRAF野生型黑色素瘤中促肿瘤：用BRAF抑制剂可能发生细胞增殖增加。
(3)严重发热性药物反应：不用泰菲乐TAFINLAR如发热≥101.3°F或发生并发发热。
(4)高血糖：预先存在糖尿病或高血糖患者中监，视血清糖水平。
(5)葡萄膜炎和虹膜炎：常规监，视患者视力症状。
(6)葡萄糖-6磷酸脱氢酶缺乏：严密监，视溶血性贫血。
(7)胚胎胎儿毒性：可能致胎儿危害。忠告生殖潜力女性对胎儿潜在风险。泰菲乐TAFINLAR可能使激素避孕药疗效较低和应使用另外避孕方法。

【不良反应】对泰菲乐TAFINLAR最常见不良反应(≥20%)是角化过度，头痛，发热，关节炎，乳头状瘤，脱发，和掌跖红肿疼痛综合征。

【药物相互作用】
(1)不建议同时给予CYP3A4或CYP2C8的强抑制剂。
(2)不建议同时给予强CYP3A4或CYP2C8诱导剂。
(3)增加胃pH药物可能减低dabrafenib浓度。
(4)与药物是CYP3A4，CYP2C8，CYP2C9，CYP2C19，或CYP2B6的敏感底物同时使用可能导致这些药物疗效丧失。

【在特殊人群中使用】
(1)哺乳母亲：终止药物或哺乳.
(2)有生殖潜能女性和男性：忠告女性患者治疗期间和终止治疗后4周使用高效避孕。忠告男性患者对受损的精子发生的潜能。

【副作用】
接受迈吉宁Mekinist与泰菲乐Tafinlar联用参加者报道的最常见副作用包括发热，畏寒，疲倦，皮疹，恶心，呕吐，腹泻，腹痛，外周性水肿(手和足肿胀)，咳嗽，头痛，关节痛，夜汗，食欲减低，便秘和肌肉痛。临床试验期间，当迈吉宁Mekinist与泰菲乐Tafinlar联合使用发热的发生率和严重程度增加。

严重副作用包括出血，凝块形成，心衰，皮肤问题和眼问题。泰菲乐Tafinlar的严重副作用之一—皮肤新鳞状细胞癌的发展—当药物与迈吉宁Mekinist联合使用时减少；这与这些两个药物在靶向分子通路的作用一致。在本试验联用时疲乏鳞状细胞癌发生率为7%与之比较用单药时19%。其他临床意义副作用包括肾受损。

【生物活性】Dabrafenib (GSK2118436)是一种突变型BRAFV600特异性抑制剂，IC50为0.8 nM，作用于B-Raf(wt)和c-Raf效果低4和6倍。

【体外研究】Dabrafenib对Raf激酶具有选择性，对B-Raf的活性比其它测试过的91%的激酶高400倍。
Dabrafenib抑制B-RafV600E激酶，导致ERK磷酸化降低和抑制细胞的增值，在特异性编码突变的B-RafV600E的癌细胞中细胞停滞在G1期。

【体内研究】Dabrafenib（口服）抑制B-RafV600E突变的黑色素瘤（A375P）的生长，在免疫受损小鼠中皮下注射结肠癌（Colo205），Dabrafenib（口服）同样能抑制肿瘤生长。

【参考资料】
https://www.chemicalbook.com/ProductChemicalPropertiesCB32604230.htm
https://www.jzking.com/industry/NewsDetail_20901.html

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