Ziftomenib治疗NPM1突变型复发/难治性急性髓系白血病向FDA提交新药申请

急性髓系白血病（AML）是一种恶性血液系统疾病，其中NPM1基因突变约占成人AML病例的30%。对于复发/难治性（R/R）NPM1突变型AML患者，目前尚无FDA批准的靶向治疗方案。近期，Kura Oncology公司向FDA提交了ziftomenib的新药申请（NDA），这一进展可能为这类患者带来新的治疗希望。

药物背景与作用机制

Ziftomenib是一种每日一次的口服menin抑制剂，靶向作用于menin-KMT2A/MLL蛋白复合物，这一复合物在NPM1突变型AML的发病机制中起关键作用。通过抑制menin与KMT2A的相互作用，ziftomenib可阻断白血病细胞的增殖信号通路，从而发挥抗白血病效应。

该药物的独特机制使其成为首个在NPM1突变型AML中获得FDA突破性疗法认定的研究性药物（2024年4月）。此外，ziftomenib还获得了FDA的快速通道资格和孤儿药认定，进一步凸显其在该领域的治疗潜力。

关键临床数据：KOMET-001试验

KOMET-001（NCT04067336）是一项多中心、开放标签、多队列的II期临床试验，旨在评估ziftomenib在R/R NPM1突变型AML患者中的疗效和安全性。2025年2月公布的数据显示，该药物达到了完全缓解（CR）和部分血液学恢复的完全缓解（CRh）的主要终点。

疗效结果

• 在推荐II期剂量（600 mg）下，36例携带KMT2A重排或NPM1突变的患者中，25%达到CR/CRh。
• 在NPM1突变亚组（n=20）中，CR/CRh率提高至35%。
• 早期剂量探索阶段（200 mg）未观察到治疗反应，提示剂量依赖性疗效。

安全性数据

在83例可评估患者中，常见≥3级治疗相关不良事件包括：

• 贫血（24%）
• 发热性中性粒细胞减少（22%）
• 肺炎（19%）
• 分化综合征（15%）
• 血小板减少（13%）
• 败血症（12%）

值得注意的是，68例患者报告了严重不良事件，其中2例死亡（分化综合征和心脏骤停各1例）被认为与治疗相关。分化综合征的发生率和严重性导致试验暂停了KMT2A重排患者的进一步入组。

FDA审批进展

Kura Oncology于2025年提交了ziftomenib的NDA申请，并同时请求优先审评。若获批准，FDA将在2025年第二季度决定是否受理该申请，并可能在受理后6个月内完成审评（根据《处方药使用者费用法案》目标日期）。

公司首席执行官Troy Wilson博士在声明中强调：“此次NDA提交使我们距离为NPM1突变型AML患者提供新治疗选择的目标更近一步。我们感谢参与临床试验的患者、研究人员以及合作伙伴Kyowa Kirin的支持。”

后续临床开发计划

尽管本文聚焦于药物本身而非未来展望，但需提及已规划的III期KOMET-017项目，以全面展示ziftomenib的研发脉络：

• KOMET-017-IC：评估ziftomenib联合7+3诱导化疗 vs 安慰剂，用于初诊NPM1突变或KMT2A重排AML患者。
• KOMET-017-NIC：评估ziftomenib联合维奈托克（Venetoclax）和阿扎胞苷（Azacitidine） vs 安慰剂，用于不适合强化化疗的初诊NPM1突变型AML患者。

两项试验预计于2025年下半年启动受试者招募。

Ziftomenib作为首个针对NPM1突变型AML的menin抑制剂，其NDA提交标志着该领域的重要进展。现有数据表明，该药物在复发/难治性患者中表现出具有临床意义的缓解率，尽管安全性问题（如分化综合征）仍需密切关注。随着FDA审评程序的推进，ziftomenib有望填补当前NPM1突变型AML靶向治疗的空白，为患者提供新的治疗选择。

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