一线Penpulimab联合化疗可延长复发性或转移性鼻咽癌的无进展生存期

鼻咽癌（Nasopharyngeal Carcinoma, NPC）是一种具有高度侵袭性的恶性肿瘤，尤其在亚洲地区发病率较高。对于复发性或转移性鼻咽癌患者，传统的化疗方案疗效有限，亟需更有效的治疗选择。近年来，免疫检查点抑制剂的出现为这类患者带来了新的希望。Penpulimab作为一种新型PD-1抑制剂，其在复发性或转移性鼻咽癌一线治疗中的疗效和安全性已通过III期临床研究AK105-304（NCT049743980）得到验证。本文将从药物机制、临床试验设计、疗效数据及安全性等方面全面介绍Penpulimab联合化疗的临床价值。

药物机制与作用特点

Penpulimab是一种人源化IgG1单克隆抗体，通过特异性结合PD-1受体，阻断PD-1与其配体PD-L1/PD-L2的相互作用，从而恢复T细胞的抗肿瘤活性。与部分同类药物不同，Penpulimab经过Fc段改造，减少了抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）效应，理论上可降低对表达PD-1的免疫细胞的耗竭。

在药代动力学方面，Penpulimab的半衰期约为18-22天，支持每3周一次的给药方案。其200mg固定剂量设计简化了临床用药流程，无需根据体重调整剂量。药物主要通过网状内皮系统清除，肝功能轻度受损患者无需调整剂量，但中重度肝功能不全患者的数据尚不充分。

关键临床研究设计

AK105-304研究是一项全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验，旨在评估Penpulimab联合吉西他滨和铂类化疗对比单纯化疗在复发性或转移性鼻咽癌一线治疗中的疗效和安全性。研究纳入标准包括：组织学确诊的非角化性鼻咽癌、既往未接受过系统性治疗、ECOG评分0-1分、具备足够的器官功能。

患者按1:1比例随机分配至试验组（Penpulimab 200mg +化疗）或对照组（安慰剂+化疗），每3周一次，共6个周期，后续继续使用Penpulimab或安慰剂单药维持治疗最长24个月，直至疾病进展或失去临床获益。值得注意的是，对照组患者在疾病进展后允许交叉接受Penpulimab治疗。化疗方案包括顺铂（80mg/m²）或卡铂（AUC=5）联合吉西他滨（1000mg/m²，第1、8天给药）。

研究主要终点为盲态独立中心评估的无进展生存期（PFS），关键次要终点包括总生存期（OS）、研究者评估的PFS、客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）以及安全性。

患者基线特征

试验共纳入291例患者，其中Penpulimab组144例，安慰剂组147例。两组基线特征均衡：中位年龄分别为51岁（范围31-75）和50岁（范围23-68）；男性占比分别为82.6%和81.0%；亚洲患者占95%以上；ECOG评分1分者约占64%；复发患者比例约68%；约67%患者曾接受过抗癌治疗；无肝转移患者约占60%；未分化非角化性鳞状细胞癌占76%左右；PD-L1表达<50%或未知者占58%；EBV DNA≥500 copies/mL者约占63%；绝大多数患者（98%）在研究期间接受顺铂治疗。

疗效数据

在中位随访19.1个月（范围0-31.5）时，Penpulimab组显示出显著的PFS获益：

• 中位PFS：9.6个月（95%CI 7.1-12.5）vs 7.0个月（95%CI 6.9-7.3）
• 风险比（HR）：0.45（95%CI 0.33-0.62，P<0.0001）
• 12个月PFS率：44.2% vs 15.4%
• 24个月PFS率：22.8% vs 5.5%

亚组分析显示，PFS获益在所有关键亚组中保持一致，包括不同年龄、性别、ECOG评分、疾病状态（复发vs转移）、PD-L1表达水平和EBV DNA水平等。

在缓解率方面：

• ORR：68.1% vs 63.9%
• 完全缓解率：18.1% vs 8.8%
• 疾病控制率：91.0% vs 91.8%
• 中位缓解持续时间（DOR）：9.8个月 vs 5.7个月（HR 0.40，P<0.0001）

截至数据截止时，两组的中位OS均尚未达到，后续生存数据仍在随访中。

安全性分析

Penpulimab联合化疗的安全性特征与已知的PD-1抑制剂联合化疗方案基本一致：

• 任何级别治疗相关不良事件（TRAEs）发生率：100% vs 98.6%
• ≥3级TRAEs：89.0% vs 85.9%
• 导致治疗中断的TRAEs：62.3% vs 56.3%
• 导致永久停药的TRAEs：11.0% vs 8.5%
• 严重TRAEs：43.8% vs 40.1%
• TRAEs相关死亡率：1.4% vs 0%

常见（≥20%）的不良反应包括恶心、呕吐、甲状腺功能减退、便秘、食欲下降、体重减轻、咳嗽、COVID-19感染、疲劳、皮疹和发热等。特别值得关注的是，免疫相关不良事件（irAEs）的发生率与同类产品相当，主要包括甲状腺功能异常（约15%）、皮疹（约10%）和肺炎（约3%）等。

监管审批情况

基于AK105-304研究数据，美国FDA于2025年4月23日批准Penpulimab-kcqx联合顺铂/卡铂和吉西他滨用于复发性或转移性非角化性鼻咽癌成人患者的一线治疗。同时，FDA还批准了Penpulimab单药用于含铂化疗及至少一种其他治疗后进展的转移性非角化性鼻咽癌患者，该适应症的支持数据来自II期AK105-202研究（NCT03866967）。

Penpulimab联合吉西他滨和铂类化疗方案为复发性或转移性鼻咽癌患者提供了一种新的一线治疗选择。AK105-304研究证实，该方案可显著延长PFS，且安全性可控。其固定剂量给药方案和相对便利的用药特点可能为临床实践带来便利。然而，该方案的长期生存获益仍需等待最终OS数据的成熟。对于特定患者群体，如PD-L1高表达或EBV DNA低负荷者，其潜在优势值得进一步探索。随着Penpulimab在全球更多地区的获批和应用，复发性或转移性鼻咽癌的治疗格局或将迎来新的改变。

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