一线Krazati(Adagrasib)在STK11突变型KRAS G12C非小细胞肺癌中显示出活性

近年来，随着分子靶向治疗的快速发展，针对特定基因突变的精准治疗为晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者带来了新的希望。KRAS G12C突变作为NSCLC中常见的驱动突变之一，长期以来缺乏有效的靶向治疗方案。Adagrasib（Krazati）作为一种选择性KRAS G12C抑制剂，已在多项临床试验中展现出潜在的治疗价值。特别是在伴有STK11突变的KRAS G12C NSCLC患者中，Krazati的一线治疗表现出了令人鼓舞的活性。

Krazati的临床活性数据

在2025年美国癌症研究协会（AACR）年会上公布的KRYSTAL-1试验（NCT03785249）2期队列数据显示，Krazati作为一线治疗方案，在伴有STK11突变的晚期KRAS G12C NSCLC患者中表现出了具有临床意义的客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）。具体而言，在可评估的33例患者中，ORR达到30.3%（95% CI，15.6%-48.7%），DCR为66.7%。

值得注意的是，患者的缓解率似乎与KEAP1突变状态相关。在未合并KEAP1突变的患者中，ORR为38%，而合并KEAP1突变的患者ORR为24%。此外，中位无进展生存期（PFS）为4.8个月（95% CI，2.6-13.9），中位总生存期（OS）为12.3个月（95% CI，4.9-19.1）。这些结果表明，Krazati单药可能为这一特定亚组患者提供一种可行的一线治疗选择，尤其是对于不适合标准一线治疗方案的患者。

研究背景与设计

STK11突变在KRAS突变的NSCLC中较为常见，通常与免疫抑制表型相关，并可能导致抗PD-1/PD-L1治疗的疗效较差。此外，KEAP1突变常与STK11突变共存，进一步降低免疫治疗的疗效，并可能影响Krazati在二线治疗中的效果。然而，KRAS G12C/STK11共突变（无论是否合并KEAP1突变）对Krazati一线治疗的影响此前尚不明确。

为了探索这一问题，KRYSTAL-1研究的2期队列（E）评估了Krazati（600 mg口服，每日两次）在晚期KRAS G12C/STK11突变NSCLC患者中的一线治疗效果。KRAS G12C和STK11突变通过局部或中心实验室批准的肿瘤组织或循环肿瘤DNA检测方法确认。

KRYSTAL-1是一项开放标签、非随机、多队列的1/2期临床试验，旨在评估Krazati联合西妥昔单抗（Cetuximab）在KRAS G12C突变实体瘤患者中的安全性和有效性。研究纳入的患者需为无法接受根治性治疗、拒绝标准治疗或不适合标准治疗的晚期肿瘤患者。在2期研究中，患者需曾接受过氟尿嘧啶、伊立替康、奥沙利铂和VEGF/VEGFR抑制剂的治疗，且ECOG体能状态评分为0或1。

患者特征与疗效分析

截至2024年4月30日的数据截止点，共有35例KRAS G12C/STK11突变患者入组。患者的中位年龄为64岁，其中66%为女性，大多数患者的ECOG评分为0或1。在可评估的33例患者中，ORR为30.3%，DCR为67%。中位缓解持续时间（DOR）尚未达到（中位随访时间为7.8个月）。

进一步分析显示，KEAP1突变状态可能影响患者的PFS。合并KEAP1突变的患者中位PFS为5.5个月，而未合并KEAP1突变的患者中位PFS为8.4个月（95% CI，1.4-不可评估）。此外，在7例PD-L1表达≥50%的患者中，中位PFS为4.8个月（95% CI，1.3-不可评估）。

安全性数据

Krazati的安全性数据与既往研究一致。在所有35例患者中，97%报告了任何级别的治疗相关不良事件（TRAEs），最常见的不良事件包括恶心、腹泻和呕吐。12例患者（34%）报告了3级TRAEs，其中最常见的是腹泻和疲劳。3例患者（9%）报告了4级TRAEs，包括脑血管意外（1例）、肾功能衰竭（1例）以及癫痫发作和精神状态改变（1例）。未报告5级TRAEs。

总体而言，Krazati(Adagrasib)的耐受性良好，仅5.7%的患者因TRAEs停药，51.4%的患者需要调整剂量。这些数据支持Krazati作为一线治疗在KRAS G12C/STK11突变NSCLC患者中的可行性。

KRYSTAL-1试验的2期队列数据表明，Krazati单药在KRAS G12C/STK11突变的晚期NSCLC患者中表现出了具有临床意义的抗肿瘤活性，且安全性可控。特别是在未合并KEAP1突变的患者中，疗效更为显著。这些结果为这一特定亚组患者提供了一种潜在的一线治疗选择，尤其是对于不适合免疫治疗或化疗的患者。未来，Krazati与其他药物的联合治疗方案（如与PD-1抑制剂或化疗的联合）值得进一步探索，以优化患者的临床获益。

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