特瑞普利单抗Toripalimab(Loqtorzi)/LBL-007在鼻咽癌中显示出抗肿瘤活性和安全性

近年来，免疫检查点抑制剂在肿瘤治疗领域取得了显著进展，为多种恶性肿瘤患者提供了新的治疗选择。LAG-3（淋巴细胞激活基因-3）作为免疫检查点分子之一，已成为肿瘤免疫治疗的重要靶点。LBL-007是一种靶向LAG-3的单克隆抗体，而特瑞普利单抗Toripalimab(Loqtorzi)是一种针对PD-1的免疫检查点抑制剂。两者的联合使用旨在通过双重免疫调节机制增强抗肿瘤效果。

LBL-007与特瑞普利单抗(Loqtorzi,Toripalimab)的作用机制

LBL-007是一种人源化抗LAG-3单克隆抗体，通过阻断LAG-3与其配体MHC II类分子的结合，解除LAG-3对T细胞的抑制作用，从而增强T细胞的抗肿瘤活性。特瑞普利单抗(Loqtorzi)是一种PD-1抑制剂，通过阻断PD-1与PD-L1/PD-L2的相互作用，恢复T细胞的免疫功能。两者的联合使用理论上可以协同激活T细胞，提高对肿瘤的免疫应答。

临床试验设计与患者特征

这项Ib/II期临床试验共纳入80例经组织学或细胞学确认的转移性和/或不可切除的恶性实体瘤患者，这些患者在接受标准治疗后病情进展。患者分为免疫治疗初治（IO-naive）和免疫治疗经治（IO-treated）两组。具体肿瘤类型分布如下：

• 鼻咽癌（NPC）：30例
• 小细胞肺癌（SCLC）：13例
• 肺腺癌（adNSCLC）：12例
• 鳞状非小细胞肺癌（sqNSCLC）：9例
• 食管鳞状细胞癌（ESCC）：8例
• 头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）：5例
• 宫颈癌（CCA）：3例

在Ib期阶段（n=10），患者接受200 mg或400 mg LBL-007联合200 mg 特瑞普利单抗(Loqtorzi)治疗。基于安全性和药代动力学数据，II期推荐剂量（RP2D）确定为400 mg LBL-007。在II期扩展阶段（n=70），所有患者接受400 mg LBL-007联合240 mg 特瑞普利单抗(Loqtorzi)治疗。

疗效分析

截至2024年7月26日的数据截止点，中位随访时间为26.0个月（范围：0.6-29.4个月）。主要疗效结果如下：

• 总体客观缓解率（ORR）：13.3%（95% CI：6.6%-23.2%）
• 疾病控制率（DCR）：54.7%（95% CI：42.7%-66.2%）
• 中位缓解持续时间（DOR）：5.0个月（范围：0.3-24.7个月）

鼻咽癌患者的疗效

在30例鼻咽癌患者中，免疫治疗初治患者（n=12）的疗效显著优于免疫治疗经治患者（n=17）：

• IO-naive组：
  • ORR：33.3%（95% CI：9.9%-65.1%）
  • DCR：75.0%（95% CI：42.8%-94.5%）
  • 中位无进展生存期（PFS）：10.8个月（95% CI：1.3-不可评估）
  • 中位DOR：15.0个月（95% CI：5.5-不可评估）
• IO-treated组：
  • ORR：11.8%（95% CI：1.5%-36.4%）
  • DCR：64.7%（95% CI：38.3%-85.8%）
  • 中位PFS：2.7个月（95% CI：1.4-4.9）

值得注意的是，83.3%的缓解患者（6例中的5例）部分缓解持续时间超过12个月。IO-naive患者的1年PFS率为40%，而IO-treated患者为21.2%。

其他肿瘤类型的疗效

在其他肿瘤类型患者中，ORR为8.7%（95% CI：2.4%-20.8%），DCR为45.7%（95% CI：30.9%-61.0%）。

LAG-3表达与疗效的相关性

研究发现，LAG-3表达水平与治疗反应密切相关。在鼻咽癌患者中，LAG-3表达>2+的患者ORR达到40%，而LAG-3表达较低的患者ORR仅为20%。这一结果表明，LAG-3可能作为预测LBL-007联合特瑞普利单抗(Loqtorzi)疗效的生物标志物。

安全性分析

联合治疗的安全性总体可控，未发现新的安全性信号。具体数据如下：

• 治疗相关不良事件（TRAEs）：
  • 任何级别TRAEs发生率：76.3%（61/80）
  • 3-4级TRAEs发生率：11.3%（9/80）
  • 常见3-4级TRAEs：贫血（2.5%）、低钠血症（2.5%）、ALT升高（2.5%）、AST升高（1.3%）、疲劳（1.3%）
• 免疫相关不良事件（irAEs）：
  • 甲状腺功能减退（10.0%）
  • AST升高（5.0%）
  • ALT升高（3.8%）

8.8%的患者因TRAEs终止治疗，10%的患者报告了严重TRAEs。

LBL-007与特瑞普利单抗(Loqtorzi,Toripalimab)联合治疗在晚期鼻咽癌患者中表现出显著的抗肿瘤活性，尤其是在免疫治疗初治患者中疗效更为突出。此外，LAG-3高表达患者对治疗的反应更佳，提示LAG-3可能作为潜在的疗效预测标志物。安全性方面，联合治疗的不良事件可控，与已知的免疫检查点抑制剂毒性谱一致。这些结果为LBL-007与特瑞普利单抗(Loqtorzi)的进一步临床应用提供了重要依据。

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