美国FDA批准Darzalex Faspro联合疗法用于轻链淀粉样变性治疗

11月19日，美国食品药品监督管理局正式批准达Darzalex Faspro(daratumumab and hyaluronidase-fihj，达雷妥尤单抗-透明质酸酶)联合硼替佐米、环磷酰胺和地塞米松（VCd）方案，用于治疗新诊断轻链淀粉样变性患者。此项决定将2021年基于加速审批途径获得的上市许可转为完全批准，主要依据来自III期ANDROMEDA研究的临床数据。

这项开放标签、随机、活性对照试验共纳入388名新诊断轻链淀粉样变性患者，所有患者均存在可测量病变且至少一个器官受累。研究按1:1比例随机分配患者接受VCd方案或Darzalex Faspro联合VCd方案治疗。根据在2024年美国血液学会年会公布并发表于《血液》杂志的数据，DARA-VCd组中位治疗持续时间为21.3个月，VCd组为5.3个月。

完全批准的主要终点是基于主要器官恶化无进展生存期。该指标定义为从随机分组到血液学进展、主要器官恶化或死亡的时间。研究同时评估了总生存期。中位随访61.4个月后，数据显示DARA-VCd组MOD-PFS较VCd组显著改善，风险比为0.47。DARA-VCd组中位MOD-PFS尚未达到，VCd组为30.2个月。

在总生存期方面，DARA-VCd组同样显示优势，风险比为0.62。两组的中位总生存期均未达到。

FDA在说明书中包含了对心脏毒性的警告。处方信息指出，接受Darzalex Faspro联合VCd治疗的轻链淀粉样变性患者中曾出现严重或致命的心脏不良事件。其他警告还包括超敏反应、中性粒细胞减少症、血小板减少症、胚胎-胎儿毒性以及交叉配血和红细胞抗体筛查干扰。

发表于《血液》杂志的研究结果指出，3/4级治疗中出现的不良事件发生在至少5%的患者中，包括肺炎、腹泻、心力衰竭、中性粒细胞减少、晕厥、疲劳、低钾血症和周围性水肿。DARA-VCd组中7%患者出现全身给药相关反应，所有反应均为1/2级，其中86%发生在首次注射期间。DARA-VCd组因不良事件终止治疗的比例为5%，VCd组为4%。

FDA特别说明，在对照临床试验之外，不推荐将Darzalex Faspro用于纽约心功能分级IIIB或IV级心脏疾病或梅奥分期IIIB期的轻链淀粉样变性患者。

推荐给药方案为1800mg达雷妥尤单抗与30000单位透明质酸酶-fihj通过皮下注射至腹部，注射过程约3至5分钟，并按推荐时间表与VCd联合使用。

轻链淀粉样变性是一种罕见疾病，其特征是异常轻链蛋白在器官组织形成有害沉积，最常累及心脏和肾脏。该病症早期可视为慢性疾病管理，但未经济疗可能进展为危及生命的并发症。

达雷妥尤单抗通过阻断促进癌细胞生长的蛋白质发挥作用，透明质酸酶则通过改善药物吸收来增强疗效。联合方案中的硼替佐米作为蛋白酶体抑制剂，环磷酰胺是细胞毒性药物，地塞米松则属于类固醇药物。

ANDROMEDA研究证实，在VCd方案基础上加用达雷妥尤单抗可显著改善主要器官恶化无进展生存期和总生存期。数据显示D-VCd组主要器官恶化无进展生存期风险降低53%，死亡风险降低38%。

在轻链淀粉样变性患者中，D-VCd方案最常见的不良反应包括上呼吸道感染、腹泻、便秘等胃肠道问题，周围性水肿，周围感觉神经病变，疲劳，恶心，失眠，呼吸短促和咳嗽。

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