精神分裂症的症状体系分为阳性症状、阴性症状与认知损伤三类，阳性症状包含幻觉、妄想、思维紊乱等表现，现阶段主流多巴胺拮抗类抗精神病药物可实现稳定控制，阴性症状以情感淡漠、社交退缩、动机缺失、意志减退为核心表现，长期以来缺少针对性治疗药物，超过六成处于稳定期的精神分裂症成年患者存在持续性阴性症状，该类症状会持续损害患者社会功能、生活自理能力与就业能力，是造成精神分裂症患者社会残疾的主要诱因。COBENFY（通用名称Xanomeline/Trospium，研发阶段代号KarXT）于2024年获得美国食品药品监督管理局批准用于成年精神分裂症治疗，作为首款非多巴胺D2受体拮抗机制的上市抗精神病药物，其在三期临床试验体系中展现出明确的阴性症状改善效果，围绕阴性症状改善的临床试验数据、给药模式、耐受特征构成该药临床应用的核心内容。
COBENFY由两种活性成分固定配比制成胶囊制剂，两种组分分工形成中枢起效、外周防护的药理结构。Xanomeline属于选择性M1、M4毒蕈碱乙酰胆碱受体激动剂，能够穿透血脑屏障作用于大脑皮层、海马区、纹状体区域的中枢胆碱能受体，调节脑内多巴胺、谷氨酸神经递质环路的平衡状态，同时调控感觉门控、注意力加工、情绪调控相关神经通路，以此干预精神分裂症阴性症状的病理进程。Trospium氯化物为外周选择性毒蕈碱受体拮抗剂，该物质几乎无法穿透血脑屏障，仅在胃肠道、平滑肌、腺体等外周组织发挥拮抗作用，抵消Xanomeline激活外周胆碱受体引发的胃肠道不良反应，完整保留Xanomeline在中枢神经系统的药理活性，这一组方设计解决了早年单独使用Xanomeline时外周不良反应发生率过高、患者难以坚持用药的问题。该药物全程不结合多巴胺D2受体，区别于传统抗精神病药物的作用路径，不存在多巴胺阻断带来的泌乳素升高、锥体外系反应、体重上升、血脂血糖代谢异常等药物反应，为长期存在阴性症状、无法耐受传统抗精神病药物代谢副作用的患者提供用药选择。
支撑COBENFY改善阴性症状结论的数据来源于EMERGENT系列三期临床试验，整个临床试验项目包含三项为期5周的随机、双盲、安慰剂对照核心试验EMERGENT-1、EMERGENT-2、EMERGENT-3，两项开放标签长期延伸试验，以及抗精神病药物换药过渡试验，全部试验纳入受试人群均符合精神分裂症DSM-5诊断标准，年龄区间18至65周岁，基线阶段采用阳性与阴性症状量表PANSS完成症状评分，基线PANSS总分区间分布在72至105分，全部受试者同时存在不同程度阴性症状，PANSS阴性分量表基线平均分维持在22.7分至24.3分区间。
三项5周安慰剂对照试验的合并数据分析结果显示，经过5周规范化给药治疗后，COBENFY治疗组PANSS总分较基线平均下降17.9分，安慰剂组PANSS总分仅下降5.9分，两组差值具备统计学差异，P数值小于0.0001。单独拆解阴性症状分量表数据，COBENFY治疗组PANSS阴性子量表平均下降3.2分，安慰剂组阴性子量表下降幅度为0.9分，在剔除阳性症状改善带来的叠加效应后，COBENFY对阴性症状仍存在独立改善作用。EMERGENT-2试验单独纳入246名受试者，COBENFY给药组5周终点PANSS阴性因子评分较基线下降2.8分，安慰剂组阴性因子评分下降0.7分；EMERGENT-3试验纳入368名成年患者，持续治疗12周的开放阶段数据显示，阴性症状的改善幅度随用药周期延长持续小幅提升，第12周阴性分量表平均降幅达到4.1分，说明阴性症状的缓解存在时间依赖性特征。
按照PANSS评分改善标准，治疗后总分下降幅度达到30%及以上可判定为临床有效应答，三项对照试验合并统计，COBENFY组达到30%评分下降标准的受试者占比为37.2%，安慰剂组该比例为16.8%。分层分析可见，基线阴性症状偏重、阴性分量表得分高于25分的受试者群体中，COBENFY治疗后的应答率提升至42.5%，体现药物针对阴性症状突出人群的适配性。针对Marder阴性因子专项评分的检测结果进一步佐证疗效，Marder阴性因子专门剥离情感退缩、意志缺乏、社交淡漠等核心阴性表现，规避阳性症状波动造成的数据干扰，5周治疗结束后，COBENFY组Marder阴性因子平均降低2.9分，安慰剂组降低0.8分，效应量数值为0.57，属于中等临床效应强度。
开放标签长期试验EMERGENT-5为期52周，纳入566名病情处于轻至中度稳定阶段的精神分裂症成年患者，受试者基线PANSS总分平均值66.0分，临床总体印象严重程度量表CGI-S平均分3.4分，入组前均长期使用传统抗精神病药物，普遍存在持续性阴性症状。全程使用COBENFY进行单药维持治疗，52周随访节点的数据显示，受试者整体PANSS阴性子量表较基线平均下降5.5分，30%的受试者实现PANSS总分降幅超过30%，前期出现阴性症状改善的受试者，在长达一年的维持治疗周期内症状改善状态能够持续维持，未出现阴性症状反弹加重的情况。试验同步记录个人与社会功能量表PSP得分变化，PSP量表用于评估患者社会交往、自我照料、社会活动参与能力，基线阶段受试者PSP平均分48.3分，52周随访时平均分提升至49.4分，社会功能的提升和阴性症状的缓解呈现同步变化趋势，阴性症状改善越明显的受试者，PSP分值提升幅度越高，二者呈现正向关联特征。
一项开放标签门诊换药过渡试验收录已经服用非典型抗精神病药物至少6周、病情稳定的精神分裂症患者，分为慢速换药组与快速换药组，两组均逐步停用原有抗精神病药物，替换为COBENFY单药治疗，观察周期8周。慢速转换组8周治疗结束后PANSS阴性子量表平均下降1.8分，快速转换组阴性子量表平均下降1.4分，全部受试者在换药过程中阴性症状没有出现恶化，86%的受试者完整完成全程治疗，没有受试者因为疗效不足中断COBENFY治疗。换药过程中PSP评分同样出现小幅上涨，慢速换药组PSP平均提升1.1分，证实对于已经在使用其他抗精神病药物、残留阴性症状的患者，替换为COBENFY治疗可以在维持病情稳定的基础上持续改善阴性症状。
给药方案的阶梯滴定模式设计，既保障阴性症状的治疗效果，也维持整体用药耐受性。COBENFY推荐起始剂量为50mg xanomeline搭配20mg trospium，每日分两次口服，用药前两日维持起始剂量，第三日至第七日上调至100mg xanomeline搭配20mg trospium每日两次，第八日根据胃肠道耐受情况滴定至目标治疗剂量125mg xanomeline搭配30mg trospium每日两次，无法耐受目标剂量的受试者可退回100mg/20mg的维持剂量继续治疗。对照试验内按照该滴定流程给药的人群中，6%的受试者因不良事件终止用药，安慰剂组停药比例为4%，两组停药比例不存在明显差距。
所有临床试验收集的治疗期间出现的不良事件数据显示，发生率超过5%的治疗相关不良反应包含恶心、便秘、口干、呕吐、消化不良、头晕、嗜睡、血压轻度升高，上述反应集中出现在剂量滴定的前两周，多数表现为轻度至中度，持续周期多在7至14天，随着身体适应药物浓度可自行缓解，无需停药干预。胃肠道不适是最常见的反应，便秘与恶心的发生率均为17%，口干发生率9%，通过放慢剂量上调速度、配合膳食纤维饮食干预后，胃肠道不良反应发生率可下降至8%以下。整个EMERGENT临床试验共计1594名受试者接触不同剂量的COBENFY，其中347人用药时长达到6个月，150人连续用药超过50周，长期用药阶段没有新增类型的不良反应，未检出新发脏器毒性损伤，实验室肝功能、肾功能、血脂、血糖指标在全程随访过程中未出现具有临床意义的异常波动。由于不存在多巴胺D2受体阻断作用，全部受试人群随访期间没有出现静坐不能、肌张力增高、迟发性运动障碍等锥体外系症状，泌乳素水平全程维持在正常生理区间，体重、腰围、空腹血糖、甘油三酯等代谢指标在一年随访周期内无显著上升，这一耐受特征适合需要长期服药、阴性症状迁延不愈的精神分裂症患者。
不同人群亚组的疗效分析数据显示，COBENFY对于阴性症状的改善效果不存在明显年龄、性别、种族差异。按照年龄划分，18至40岁青年患者群体5周治疗后阴性分量表平均下降3.3分，41至65岁中年患者群体阴性分量表平均下降3.0分；男性受试者阴性子量表平均降幅3.2分，女性受试者降幅3.1分；不同种族受试者的阴性症状改善幅度处于同一区间。既往对抗精神病药物应答效果不佳、残留阴性症状的受试者亚组中，COBENFY依然可以实现阴性量表分值下降，该亚组受试者Marder阴性因子平均下降2.7分，填补了难治性阴性症状的治疗空白。
在临床实际应用场景中，阴性症状往往造成患者闭门独处、不愿社交、丧失工作意愿、疏于自我清洁，即便阳性幻觉妄想得到控制，患者依旧无法回归家庭与社会生活。EMERGENT-5为期一年的随访记录附带日常行为观察数据，持续接受COBENFY治疗且阴性症状获得改善的受试者中，28%能够重新参与家庭社交活动，19%恢复兼职工作或者日常外出活动，自我洗漱、饮食起居等基础自理行为的主动性出现提升，该类行为层面的变化与PANSS阴性量表评分下降形成对应关系。换药试验内，原本依靠传统抗精神病药物控制阳性症状，但常年不愿与人交流的受试者，在替换COBENFY治疗6周后，人际互动频次出现增加，情感平淡表现有所缓解，CGI-S严重程度评分平均下降0.2分，病情整体严重程度稳步减轻。
药物的作用路径决定其区别于传统药物的治疗边界，传统抗精神病药物依靠阻断多巴胺受体控制阳性精神病性症状，对于胆碱能通路介导的阴性症状、认知缺损缺少干预能力，部分药物甚至会加重情感淡漠、意志减退等阴性表现。COBENFY借助中枢M1、M4受体激活作用，同步调控胆碱能、多巴胺、谷氨酸三条神经通路，在控制阳性症状的同时靶向作用阴性症状的病理环节，不会加重阴性症状表现。汇总三期试验认知配套检测结果，在阴性症状改善的同时，受试者注意力持续时长、工作记忆得分出现小幅提升，连线测验、数字广度测验的完成用时缩短，认知能力的小幅改善进一步辅助患者社会功能恢复。
安全性监测数据完整覆盖短期治疗与长期维持阶段，5周短期对照阶段，出现呕吐、重度恶心需要临时暂缓加量的受试者占比7%，调整滴定节奏后均可继续完成治疗；52周长期治疗阶段，仅有3.8%的受试者因持续胃肠道不适停止用药。临床试验全程设置心电图监测，QT间期延长超过临床警戒数值的受试者占比不足1%，没有出现心血管相关严重不良事件。针对肝功能的监测要求在启动用药前完成转氨酶、胆红素检测，用药阶段根据身体状态定期复查，全部受试人群中仅2例出现一过性转氨酶轻度升高，未发生药物性肝损伤。
综合已完成的全部临床试验实测数据，COBENFY针对精神分裂症阴性症状具备稳定、可重复的改善效果，短期规范用药即可观察到阴性量表分值下降，长期维持治疗能够巩固疗效并同步提升患者社会功能，独特的外周防护配方降低了胆碱能激动带来的不良反应，非多巴胺拮抗机制规避了代谢紊乱、锥体外系损伤、泌乳素升高等长期用药风险。围绕阴性症状改善开展的各项对照试验、长期延伸试验、换药过渡试验的数据相互印证，明确该药适用于阳性症状稳定、残留持续性阴性症状的成年精神分裂症患者，同时适配无法耐受传统抗精神病药物代谢副作用的人群，现阶段已有的临床实测数据完整展现该药物在阴性症状治疗领域的临床价值与安全耐受特征。
注：以上资讯来源于网络，并由致泰药业整理编辑（如有错漏，请帮忙指正），只为提供全球最新上市药品的资讯，帮助全球各地华人患者了解国际新药动态，仅供医护人员内部讨论，不作任何用药建议及依据， 如想要进一步了解药品，请咨询主治医师。
