Crenessity(Crinecerfont)治疗儿童先天性肾上腺增生症改善雄烯二酮水平

先天性肾上腺皮质增生症（CAH）是一种由基因变异导致的罕见内分泌疾病，其中21-羟化酶缺乏是最常见的类型。传统治疗依赖高剂量糖皮质激素（GC）以抑制促肾上腺皮质激素（ACTH）和减少雄激素生成，但长期使用可能带来严重副作用。Crinecerfont（商品名：Crenessity）作为一种新型促肾上腺皮质激素释放因子1型受体（CRF1）拮抗剂，为CAH的治疗提供了新选择。本文基于Neurocrine Biosciences公布的CAHtalyst儿科研究数据，详细分析Crenessity在降低GC剂量和改善雄烯二酮（A4）水平方面的疗效及其在不同患者亚组中的一致性表现。

Crenessity的作用机制

Crenessity通过选择性抑制CRF1受体，减少ACTH的释放，从而间接降低肾上腺雄激素（如A4）的生成。与直接使用GC不同，Crenessity允许患者以更低、更接近生理剂量的GC进行皮质醇替代治疗。这种机制不仅减少了高剂量GC的副作用风险，还能更有效地控制雄激素水平。

临床试验设计与主要结果

CAHtalyst儿科研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验，共纳入103名4-17岁的经典CAH患者。患者被随机分配至Crenessity组（69人）或安慰剂组（34人），治疗持续28周。研究的主要终点为第4周时A4水平的变化，次要终点为第28周时GC剂量的减少。

结果显示，与安慰剂组相比，Crenessity组在第4周时A4水平显著降低（总体变化：-6.9 nmol/L vs. +2.5 nmol/L；最小二乘均值差：-9.3 nmol/L；P=0.002）。此外，Crenessity组在第28周时GC剂量显著减少（总体变化：-18.0% vs. +5.6%；最小二乘均值差：-23.5%；P<0.001）。

亚组分析的一致性

研究团队对患者的多项特征进行了亚组分析，包括性别、种族、年龄、体重指数（BMI）、青春期阶段、基线A4水平、体重和基线GC剂量。结果显示，Crenessity的治疗效果在所有亚组中均保持一致，表明其疗效不受患者个体差异的影响。

• 性别与种族：无论男性或女性患者，以及不同种族背景的受试者，Crenessity均表现出相似的A4水平改善和GC剂量减少效果。
• 年龄与BMI：在4-17岁的年龄范围内，不同年龄段和BMI分组的患者均能从治疗中获益。
• 基线A4水平与GC剂量：无论患者基线A4水平高低或GC剂量大小，Crenessity均能显著降低A4水平并减少GC需求。

安全性与耐受性

Crenessity在研究中表现出良好的安全性和耐受性。最常见的不良反应（发生率≥4%且高于安慰剂组）包括头痛、腹痛、疲劳、鼻塞和鼻出血。这些不良反应多为轻至中度，未导致治疗中断。

药物剂型与给药方案

Crenessity于2024年12月获得美国FDA批准，提供两种剂型：胶囊（50 mg和100 mg）和口服溶液（50 mg/mL）。对于体重低于55 kg的4-17岁儿科患者，剂量需根据体重调整，每日两次随餐服用；体重超过55 kg的患者则采用与成人相同的推荐剂量（100 mg，每日两次）。

值得注意的是，Crenessity并不能替代GC的皮质醇替代作用，患者仍需继续接受GC治疗以维持皮质醇水平。

Crenessity作为首个针对CAH的CRF1受体拮抗剂，通过独特的机制有效降低了GC剂量并改善了A4水平。CAHtalyst儿科研究的数据证实了其在广泛患者群体中的一致疗效和良好安全性。这一突破性疗法为CAH患者提供了更优化的治疗选择，有望减少长期高剂量GC治疗带来的并发症风险，改善患者的生活质量。

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