周一周五 : 09:30 - 18:30
香港九龙马头围道39号红磡商业中心A座4层10A室
info@ghitai.com
+86 14716233633    +852 23843951    /    客服微信号:hkghitai

药物指南

乳腺癌
01
2月

Denifanstat的2期研究有望为HER2+乳腺癌治疗提供一流的药物

随着曲妥珠单抗(Herceptin)等治疗方案在HER2阳性乳腺癌中的地位日益巩固,一些患者对这些药物产生了抗药性,为此,我们急需更多治疗选择。在一项二期试验(NCT03179904)中,研究人员正在评估首个脂肪酸合酶(FASN)抑制剂Denifanstat(TVB-2640)的疗效,希望该药能成为重塑对HER2阳性转移性乳腺癌的敏感性的关键组成部分,同时具备抗肿瘤的特性。

挑战HER2抗药性的需求

在HER2阳性乳腺癌中,患者通常会对曲妥珠单抗等治疗产生抗药性。Mayo Clinic医生Karthik V. Giridhar在接受OncologyLive采访时表示:“我们正在努力更好地理解每一种抗药性机制。我们知道这些抗药性机制的一部分可能通过FASN抑制剂来解决。在临床上,恢复对曲妥珠单抗和其他HER2靶向疗法的敏感性仍然是一个关键需求。”

FASN蛋白在多种血液和实体恶性肿瘤中过度表达,包括非小细胞肺癌(NSCLC)、乳腺、卵巢、前列腺、胰腺、结肠癌和淋巴瘤。FASN表达的增加与肿瘤分期相关,并与生存减少相关。前期研究结果表明,抑制FASN可以恢复对化疗药物的敏感性。FASN抑制可能重塑细胞膜,从而使肿瘤重新对标准疗法产生敏感性。

Denifanstat早期疗效在实体肿瘤中展现

在2021年3月,研究人员发布了Denifanstat在晚期实体瘤患者中进行的一项一期研究(NCT02223247)的结果。该试验纳入了先前接受过最多4个细胞毒性化疗方案、先前接受内分泌和/或非骨髓抑制治疗、ECOG(Eastern Cooperative Oncology Group)表现状态为1或0,且具有适当肾功能、肝功能和骨髓功能的成年患者。患者分为Denifanstat单药治疗组(n = 78)、Denifanstat加帕西利(n = 58)和Denifanstat加多西他赛(n = 6)。Denifanstat的初始剂量为60 mg/m2,口服,每天一次,剂量按100%递增,直至报告了2级或更高程度的毒性。Denifanstat的最大耐受剂量(MTD)是通过经典的3+3设计确定的。研究还考察了Denifanstat的剂量和限制毒性的发生率。Denifanstat的剂量是口服,每天1次,疗程为28天。

研究发现,Denifanstat单药治疗组发生了6例剂量限制毒性(DLTs),其中包括3例Ⅲ级腺角膜水肿、Ⅲ级角膜炎、Ⅲ级虹膜炎和3例Ⅲ级掌跖红斑病综合症。Denifanstat单药的MTD和推荐的二期剂量(RP2D)确定为每平方米100mg,这相当于每日150mg至200mg的固定剂量,具体取决于患者的体表面积。帕西利组报告了2例DLTs,200mg固定剂量;MTD和RP2D均确定为每平方米100mg。Denifanstat加多西他赛组的所有5名患者均出现Ⅲ级或更高程度的血液毒性,因此在研究中没有进一步研究这种组合。

在Denifanstat单药治疗组中,69名有效评估患者中未观察到部分缓解(PR)或完全缓解(CR),但42%的患者经历了疾病稳定。在Denifanstat加帕西利组(n = 53)中,确诊的PR率为11%,疾病控制率(DCR)为70%;值得注意的是,在乳腺癌(100%)、非小细胞肺癌(82%)和妇科癌症(卵巢和子宫颈;53%)患者中观察到了显著的疾病控制。在帕西利组的乳腺癌亚组中(n = 15),所有患者都曾接受过紫杉醇类治疗,确诊的PR率为20%,中位无进展生存时间为24周。

安全性评估及展望

在安全性方面,Denifanstat单药和帕西利组的任何级别的治疗相关不良事件(TEAEs)发生率分别为98.7%和100%。两组中大多数患者也经历了Ⅲ级或更高程度的TEAE(57.9% vs 70.9%)。Denifanstat单药组任何级别TEAEs的最常见者包括皮肤和皮下组织疾患(82.9%)、消化系统疾患(68.4%)、一般疾患和管理部位条件(63.2%)以及眼部疾患(50%)。常见的Ⅲ级或更高程度的TEAEs包括一般疾患和管理部位条件(17.1%)、皮肤和皮下组织疾患(10.5%)以及感染和寄生虫感染(6.6%)。在帕西利组中,任何级别的TEAEs最常见者是皮肤和皮下组织疾患(85.5%)、消化系统疾患(81.8%)、一般疾患和管理部位条件(72.7%)。Ⅲ级或更高程度的TEAEs包括消化系统疾患(21.8%)、血液和淋巴系统疾患(16.4%)以及皮肤和皮下组织疾患(18.2%)。研究人员得出结论,Denifanstat表现出强大的FASN抑制作用,具有临床活性和良好的安全性。他们建议在更大的临床研究中进一步研究Denifanstat在KRAS突变的NSCLC、乳腺癌和卵巢癌患者中的推荐二期剂量。

鉴于一期试验的积极结果,Denifanstat正在接受多种固体肿瘤类型的评估,不局限于转移性乳腺癌。具体而言,这种药物正在通过单臂二期研究(NCT03808558)评估其在KRAS突变的NSCLC患者中的单药治疗作用,并在可切除结肠癌和其他实体瘤患者中进行一项一期窗口试验(NCT02980029)。

Denifanstat在HER2+乳腺癌中的二期研究设计

Denifanstat在HER2阳性转移性乳腺癌的二期试验将纳入符合RECIST 1.1标准的可测量疾病的成年患者,这些患者已接受了多达6个先前的化疗方案,并在转移性阶段的ECOG表现状态为1或0。患者分为A组和B组。在A组,患者必须在与紫杉醇化疗和抗HER2治疗联合治疗时,或在在辅助治疗中停用紫杉醇化疗和抗HER2治疗后的180天内,或在在辅助治疗中停用抗HER2治疗后的180天内发生远程疾病进展。在B组,患者必须在先前接受内分泌疗法和抗HER2治疗的乳腺癌患者中发生远程疾病进展,或在辅助治疗中发生远程疾病进展。

A组患者将在第1至28天每天口服Denifanstat,同时在第1、8和15天静脉注射帕西利和在第1、8、15和22天静脉注射曲妥珠单抗。B组患者将接受与A组相同的治疗,并继续每日口服阿那曲唑、每日口服依西美曲或在第1和第14周期注射的肌肉内富马酸酯或每日口服来曲唑的内分泌治疗。在三个疗程后,将允许选择性使用曲妥珠单抗,并停用紫杉醇。每个疗程持续28天,直至疾病进展或出现意外毒性。

主要终点是客观缓解率。次要终点包括缓解持续时间、临床获益率和无进展生存。生物标志物表达的变化是探索性终点。

Denifanstat的二期研究为HER2阳性转移性乳腺癌的治疗提供了新的可能性。作为首个高度选择的FASN抑制剂,Denifanstat不仅显示了强大的抗癌作用,而且在早期实体瘤研究中表现出令人鼓舞的疗效。通过了解Denifanstat在恢复HER2阳性乳腺癌对曲妥珠单抗的敏感性中的作用机制,我们或许能够开辟一条新的治疗路径。在未来的研究中,Denifanstat可能为HER2阳性乳腺癌患者带来新的曙光,为临床提供更多选择,为这一患者群体带来更多希望。

注:以上资讯来源于网络,并由致泰药业整理编辑(如有错漏,请帮忙指正),只为提供全球最新上市药品的资讯,帮助全球各地华人患者了解国际新药动态,仅供医护人员内部讨论,不作任何用药建议及依据, 如想要进一步了解药品,请谘询主治医师。