DKN-01联合贝伐珠单抗和化疗在微卫星稳定性结直肠腺癌中的良好活性
肿瘤治疗领域的不断创新为患有微卫星稳定性结直肠腺癌（MSS CRC）的患者带来了新的希望。最新的DeFianCe试验在研究DKN-01与贝伐珠单抗（bevacizumab）和化疗联合应用的同时，为我们展示了这一创新药物组合可能为患者带来的潜在临床益处。此次试验结果呈现了DKN-01在治疗MSS结直肠腺癌方面的良好耐受性和鼓舞人心的临床活性。
DKN-01与贝伐珠单抗和化疗联合治疗的初步效果
在DeFianCe试验的初步结果中，DKN-01与贝伐珠单抗和化疗联合应用作为二线治疗在MSS结直肠腺癌患者中表现出了令人鼓舞的效果。这项试验包括了DKN-01，一种新型IgG4单克隆抗体，该抗体可能中和调控Wnt信号通路的DKK1蛋白。此前的研究已经证明，在结合氟尿嘧啶（5-FU）的情况下，DKN-01在食管胃癌的治疗中取得了显著的疗效。
试验结果及临床活性评估
在所有有效性评估的患者中，客观缓解率（ORR）为30%，疾病控制率（DCR）为93%，30%的患者出现了部分缓解（PR），63%的患者病情稳定，8%的患者病情进展。对于所有患者，中位无进展生存期（PFS）为6.28个月（95% CI，5.39-8.64）。对于左侧肿瘤的患者，中位PFS为8.64个月（95% CI，5.59-不可用 [NA]），而对于右侧肿瘤的患者，中位PFS为4.75个月（95% CI，1.87-NA）。值得注意的是，在报告时，有9名患者仍在接受治疗。
亚组分析：直肠/直肠乙状结肠癌的最大益处
试验的亚组分析显示，直肠/直肠乙状结肠癌患者中获益最大。Sarah Cannon研究所胃肠癌研究副主任Meredith Pelster博士在报告中指出：“亚组分析显示，直肠/直肠乙状结肠癌患者获益最大。”
DKN-01的机制及试验设计
DKN-01是一种IgG4型的新型单克隆抗体，可能中和Wnt信号通路的调控因子DKK1。在试验的A部分，共有33名患者参与，其中25名患者的肿瘤位于左结肠，8名患者的肿瘤位于右结肠。其中，15名患者的肿瘤为直肠/直肠乙状结肠，10名患者的肿瘤为降结肠/乙状结肠。
患者特征及试验进行的阶段性评估
参与A部分的患者中，男性占60.6%，中位年龄为56.0岁，75.8%的患者肿瘤位于左侧。大多数患者的ECOG（Eastern Cooperative Oncology Group）表现状态为0级（54.5%），69.7%的患者存在肝转移，100%的患者之前接受过5-FU治疗。在遗传学方面，75.0%的患者具有KRAS突变，91.7%的患者具有APC突变。对于左结肠和右结肠的患者，ORR分别为33%和17%。DCR分别为100%和67%。
试验进展：B部分及未来展望
在A部分完成后，进行了安全性评估。目前，B部分正在招募患者，预计将纳入约130名患者。这些患者将被随机分配至DKN-01联合贝伐珠单抗和化疗组（n = 65）或化疗联合贝伐珠单抗组（n = 65）。B部分的结果将为我们提供更多的信息，以更全面地了解这种创新治疗方案的疗效和安全性。
患者分析及生存期结果
在试验的A部分中，直肠和结直肠乙状结肠癌的患者显示出了显著的治疗反应。直肠肿瘤的患者表现出46%的ORR，100%的DCR，46%的PR率，54%的病情稳定率，以及0%的病情进展率。对于直肠肿瘤患者，中位PFS为9.43个月，6个月PFS率为57.1%。在报告时，有6名患者仍在接受治疗。
分子生物学标志物的重要性及DKN-01的表达与疗效关系
有趣的是，在对高表达DKN-01的患者进行分析时，发现6名患者出现了部分缓解，而7名患者病情稳定。通过SomaScan平台对血浆水平进行的调查，进一步强化了分子生物学标志物在个体化治疗中的重要性。
不良事件分析及安全性评估
试验结果显示，63.6%的患者出现了3级或更高级别的不良事件（AEs），21.2%的患者发生了严重的不良事件，9.1%的患者死亡。与DKN-01相关的AEs中，有27.3%的患者出现了3级或更高级别的毒性反应，3.0%的患者发生了严重的不良事件，同样有3.0%的患者死亡。DKN-01导致剂量减少和停药的AEs分别占6.1%和3.0%。
结语
综合而言，DKN-01与贝伐珠单抗和化疗联合治疗在MSS结直肠腺癌患者中显示出了显著的临床活性，并展现了良好的耐受性。特别是在直肠/直肠乙状结肠癌患者中，这种治疗组合呈现出更为显著的疗效。虽然不良事件发生率相对较高，但整体来看，DKN-01为这一患者群体提供了一个潜在的有效治疗选择。随着DeFianCe试验的继续进行，我们期待更多的数据和信息，为未来的结直肠腺癌治疗提供更多可能性。
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