FDA接受Linvoseltamab治疗复发/难治性多发性骨髓瘤的BLA重新提交
近日，美国食品药品监督管理局（FDA）接受了Linvoseltamab（REGN5458）的生物制品许可申请（BLA）重新提交。该药物旨在治疗那些已经接受过至少四线治疗的复发/难治性多发性骨髓瘤患者，或那些接受过三线治疗并对最后一线治疗产生耐药的患者。这一BLA重新提交的接受，是在解决了FDA此前针对初次BLA提交时指出的第三方填充/成品制造问题之后进行的。此次问题的解决标志着Linvoseltamab进入了新的审查阶段，并为该药物在美国市场的批准铺平了道路。
FDA新目标审批日期设定为2025年7月10日
FDA已经为Linvoseltamab设定了新的目标审批日期，即2025年7月10日。这一日期是根据《处方药用户收费法案》设定的。与此同时，Linvoseltamab正在接受欧洲药品管理局（EMA）的审查，旨在为相同的患者群体提供治疗，尽管该药物目前尚未获得任何监管机构的批准。
基于LINKER-MM1临床试验的数据支持Linvoseltamab的临床效果
Linvoseltamab的BLA重新提交基于一项多中心、开放标签的1/2期临床试验——LINKER-MM1试验的结果。该试验旨在评估Linvoseltamab对复发/难治性多发性骨髓瘤患者的治疗效果。最新数据显示，在中位随访14.3个月时，接受200mg剂量Linvoseltamab治疗的患者整体反应率达到了71%。在所有受试者中，达到完全反应（CR）或更好反应的患者占50%，而达到非常好的部分反应（VGPR）或更好反应的患者占63%。这些数据支持了Linvoseltamab作为一种治疗复发/难治性多发性骨髓瘤的新型疗法的潜力。
LINKER-MM1试验概况与患者群体
LINKER-MM1试验是一项多中心、开放标签、剂量递增与扩展试验，针对年龄至少为18岁的复发/难治性多发性骨髓瘤患者。入选的患者必须具有可测量的血清或尿液标志物，并满足国际多发性骨髓瘤工作组（IMWG）标准。1期试验要求患者的疾病对免疫调节剂（IMiD）和蛋白酶体抑制剂（PI）耐药，而2期则要求患者对抗CD38抗体也产生耐药。试验采用3+3（4+3）的剂量递增设计，观察期为28天，以评估剂量限制毒性。在2期试验中，患者每周接受Linvoseltamab 50mg或200mg的静脉注射治疗，直至第14周，并在第16周开始每两周一次的给药方案。如果患者在治疗至少24周后达到VGPR或更好的疗效，治疗间隔将延长至每四周一次。
进一步的疗效与安全性数据
在2024年欧洲血液学大会（EHA）上，研究者进一步展示了来自LINKER-MM1试验的疗效与安全性数据。结果显示，对于所有反应者，疾病缓解持续时间（DOR）中位数为29个月。然而，对于那些达到了完全反应（CR）或更好反应的患者，尚未达到中位DOR。非预定分析显示，在12个月时，所有部分反应（PR）或更好反应的患者保持反应的概率为81%，而完全反应或更好反应的患者保持反应的概率为95%。在所有患者中，12个月时无进展生存率（PFS）的估算值为70%，而达到CR或更好反应的患者则为96%。
总体生存期（OS）分析显示积极结果
关于总体生存期（OS），该研究的结果也十分积极。所有患者的中位OS为31个月。对于那些达到了完全反应（CR）或更好反应的患者，中位OS尚未达到，但12个月时的生存率为75%，而对于CR或更好反应的患者，生存率为100%。
Linvoseltamab的安全性数据
在安全性方面，Linvoseltamab的毒性特征与试验开始时的观察结果一致。细胞因子释放综合症（CRS）是最常见的不良事件，发生率为46%。其中，35%的患者发生了1级CRS，10%的患者发生了2级CRS，1%的患者出现了3级CRS。此外，免疫效应细胞相关神经毒性综合症（ICANS）在8%的患者中发生，其中3名患者发生了3级ICANS，且没有发生4级或更高的事件。在感染方面，74%的患者报告出现感染，其中36%为3/4级感染。值得注意的是，感染的发生率和严重性在治疗6个月后有所下降。最常见的3/4级治疗相关不良事件为中性粒细胞减少症（42%）和贫血（31%）。
治疗相关的死亡事件
在治疗期间或最后一次给药后30天内，共发生了6例治疗相关的死亡事件，其中5例由于感染引起，另1例由于肾衰竭所致。这些事件提醒我们在治疗复发/难治性多发性骨髓瘤时，需要对患者的感染风险进行严格监控。
总结
Linvoseltamab作为一种新型的治疗复发/难治性多发性骨髓瘤的单克隆抗体，表现出了令人鼓舞的疗效数据。尽管其治疗过程中的不良事件需要密切关注，但其在缓解率、疾病控制和生存期方面的积极结果为其未来的审批提供了强有力的支持。如果Linvoseltamab最终获得FDA批准，这将为多发性骨髓瘤的治疗提供一种新的选择，特别是对于那些已经经历了多线治疗且无有效治疗方案的患者。随着未来更多临床数据的积累，Linvoseltamab有望为更多患者带来希望。
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