LUMAKRAS(SOTORASIB)与化疗的突破性联合治疗在KRAS G12C NSCLC中的前景

2023年9月10日，Amgen（纳斯达克股票代码：AMGN）宣布了一项令人兴奋的研究成果，这是CodeBreaK 101临床试验的一部分，该试验是一项Phase 1b临床研究，评估了LUMAKRAS（sotorasib）与卡铂和培美曲塞联合治疗成年患有KRAS G12C突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的疗效。这些结果在国际肺癌研究协会（IASLC）2023世界肺癌大会上进行了口头报告，会议于2023年9月10日在新加坡举行。

初次治疗中的积极数据

在接受初次治疗的患者（n=20）中，经证实的客观缓解率（ORR）为65%，疾病控制率（DCR）为100%（95% CI: 83.2, 100）。在第二线治疗中的可评估患者（n=13）中，ORR为54%，DCR为85%（95% CI: 54.6, 98.1）。在蛋白质配体-1（PD-L1）表达低于1%的患者中，初次治疗中的ORR为62%，第二线治疗中的ORR为50%。在中位随访时间为3.0个月的情况下，观察到初步的快速和持久的疗效。进展无病生存期（PFS）和总生存期（OS）尚未成熟。

Amgen的研发执行副总裁David M. Reese博士表示：“我们非常高兴看到来自全球CodeBreaK 101试验的积极数据，进一步验证了我们通过新颖的治疗组合将LUMAKRAS提前引入治疗范式的方法。值得注意的是，这些结果延续并扩展了Phase 2的研究结果，该研究由独立研究者进行，证明了LUMAKRAS与卡铂和培美曲塞在KRAS G12C突变的NSCLC患者首次治疗中具有良好的疗效和安全性。”

LUMAKRAS与化疗的联合治疗报告了与LUMAKRAS和其他铂类双药联合治疗相一致的治疗相关不良事件（TRAEs）。最常见的TRAEs包括中性粒细胞减少（53%）、贫血（39%）和血小板减少（37%）。未发生致命的不良事件。

杜克大学肿瘤学家Jeffrey M. Clarke博士表示：“联合治疗是防止或延迟药物抗药性发生的重要方法，可以提高KRAS G12C突变的NSCLC中的靶向治疗反应的深度和持久性。CodeBreaK 101的结果显示，sotorasib与化疗的联合疗法在疗效上非常令人兴奋，并且更重要的是，其安全性与单独用药相一致。这些数据值得在更大规模的试验中继续研究。”

基于这些结果，Amgen已经启动了一项Phase 3研究，研究LUMAKRAS与卡铂和培美曲塞在首次治疗KRAS G12C突变且PD-L1负性的晚期NSCLC患者中的疗效（CodeBreaK 202；NCT05920356），预计将于2023年底前开始招募患者。

关于CodeBreaK 101

CodeBreaK 101（NCT04185883）是一项全球性Phase 1b/2临床试验，评估了sotorasib与其他抗癌疗法联合应用对患有高级实体肿瘤和KRAS G12C突变的患者的安全性、耐受性、药代动力学和疗效。Phase 1b试验的子协议F正在评估sotorasib与卡铂和培美曲塞联合治疗，以及伴随多西紫杉醇或卡铂和紫杉醇治疗KRAS G12C突变的NSCLC患者的安全性、耐受性、药代动力学和疗效。

关于LUMAKRAS/LUMYKRAS（sotorasib）

Amgen通过开发LUMAKRAS/LUMYKRAS，一种KRAS G12C抑制剂，迎接了癌症研究领域近40年来的最大挑战之一。LUMAKRAS/LUMYKRAS以口服药物的形式提供，已经在具有KRAS G12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者中展现出积极的风险-效益概况，具有快速、深度和持久的抗癌活性。

Amgen正在以前所未有的速度推进全球最大和最广泛的KRAS G12C抑制剂开发计划，并正在研究超过10种sotorasib联合疗法，临床试验地点遍布五大洲。迄今为止，全球已有超过6,500名患者在临床试验项目和商业用途中接受了LUMAKRAS/LUMYKRAS。

2021年5月，LUMAKRAS成为首个获得美国批准的KRAS G12C抑制剂，通过了加速批准。此外，LUMAKRAS/LUMYKRAS还在欧洲联盟、日本、阿拉伯联合酋长国、韩国、香港、瑞士、台湾、土耳其、泰国、卡塔尔、澳大利亚、阿根廷、巴西、加拿大、英国、科威特、澳门、新加坡、墨西哥、以色列、保加利亚、匈牙利、罗马尼亚和俄罗斯获得批准。此外，Amgen已经在哥伦比亚、马来西亚和沙特阿拉伯提交了MAA。

LUMAKRAS/LUMYKRAS还正在研究多种其他实体肿瘤中的应用。

关于晚期非小细胞肺癌和KRAS G12C突变

肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因，其导致的死亡人数超过结肠癌、乳腺癌和前列腺癌的总和。虽然非小细胞肺癌（NSCLC）的总体生存率有所改善，但对于晚期疾病的患者来说仍然较低，转移性疾病的5年生存率仅为9%。

KRAS G12C突变是NSCLC中最常见的KRAS突变。大约有13%的非鳞状细胞NSCLC患者携带KRAS G12C突变。对于首次治疗未能奏效或停止奏效的KRAS G12C突变的NSCLC患者，尚未满足的医疗需求仍然很高，且已批准的其他治疗选择有限，KRAS G12C突变的NSCLC进行第二线治疗后，中位无病生存期仅约为4个月。

LUMAKRAS（sotorasib）美国适应证

LUMAKRAS适用于已确定具有KRAS G12C突变的成年患有局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的患者，其已接受至少一种先前的全身治疗。

这一适应证是基于总体缓解率（ORR）和缓解持续时间（DOR）的加速批准，对于该适应证的持续批准可能取决于在确认性试验中验证和描述的临床益处。

LUMAKRAS（sotorasib）美国重要安全信息

肝毒性 LUMAKRAS可能导致肝毒性，可能导致药物性肝损伤和肝炎。在CodeBreaK 100试验中，共有357名接受LUMAKRAS治疗的患者中，1.7%发生肝毒性（所有级别）和1.4%（3级）。接受LUMAKRAS治疗的患者中，18%的患者ALT/AST升高；6%为3级，0.6%为4级。除了剂量中断或减少外，5%的患者因治疗肝毒性而接受了皮质类固醇治疗。 在开始LUMAKRAS治疗前的前3个月，每3周监测肝功能试验（ALT、AST和总胆红素），然后每月监测，或者根据临床指示进行更频繁的测试，对于发生氨基转移酶和/或胆红素升高的患者，监测更加频繁。根据不良反应的严重程度暂停、减少剂量或永久停止LUMAKRAS。 间质性肺疾病（ILD）/肺炎 LUMAKRAS可能导致致命的ILD/肺炎。在CodeBreaK 100试验中，共有357名接受LUMAKRAS治疗的患者中，0.8%的患者发生ILD/肺炎，所有病例在发病时均为3级或4级，1例病例死亡。由于ILD/肺炎，0.6%的患者停用了LUMAKRAS。 监测患者是否出现新的或加重的与ILD/肺炎相关的肺部症状（例如呼吸困难、咳嗽、发热）。对于有怀疑ILD/肺炎的患者，立即停用LUMAKRAS，如果未找到ILD/肺炎的其他潜在原因，则永久停用LUMAKRAS。 最常见的不良反应 发生在≥ 20%的患者中最常见的不良反应包括腹泻、肌肉骨骼疼痛、恶心、疲劳、肝毒性和咳嗽。 药物相互作用 告知患者告诉他们的医疗保健提供者所有伴随药物，包括处方药、非处方药、维生素、膳食和草药产品。 告知患者在服用LUMAKRAS时避免质子泵抑制剂和H2受体拮抗剂。 如果无法避免与降酸剂的联合使用，告知患者在当地作用抗酸药物的4小时前或10小时后服用LUMAKRAS。

结论

LUMAKRAS与化疗的联合治疗在KRAS G12C突变的NSCLC患者中显示出令人鼓舞的疗效和安全性。这一创新的治疗方法为肺癌患者提供了更多的治疗选择，并有望在未来为更多患者带来希望。Amgen正在不断推进这一疗法的研究，以更好地满足患者的需求，为肺癌治疗领域带来新的希望。同时，随着这一疗法的不断发展，我们也期待着更多的突破和创新，以改善肺癌患者的生存和生活质量。

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