Mirati 的 Krazati 对未经治疗的 KRAS 突变非小细胞肺癌脑转移患者显示出疗效

纽约 – Mirati Therapeutics 希望根据 Krazati（adagrasib）在 KRAS G12C 突变非小细胞肺癌未经治疗的中枢神经系统（CNS）转移患者中的阳性数据读数，为 KRAS 抑制剂的颅内疗效设定标准。研究人员本月早些时候在《临床肿瘤学杂志》上发表了 I/II 期 KRYSTAL-1 试验中 19 名可评估的晚期或转移性 KRAS G12C 突变 NSCLC 患者的前瞻性疗效和生存数据，这些患者患有神经系统稳定、无症状、未经治疗的 CNS 转移 。这些发现增强了 Mirati 推进 Krazati 其他研究的信心，包括一项评估该药物在患有未经治疗的脑转移的 NSCLC 患者中使用两种剂量水平的试验。Mirati 首席医疗官艾伦·桑德勒 (Alan Sandler) 表示，该公司还计划探索该药物在已扩散到大脑的其他肿瘤类型中的活性。

Sandler 说：“我们是唯一一种以前瞻性方式在未经治疗的中枢神经系统转移中显示出活性的 G12C 抑制剂。” “这是我们与安进药物 [Lumakras (sotorasib)] 之间的一个关键区别，任何其他未来的 [KRAS 抑制剂] 药物也必须证明这一点。”Sandler 表示，虽然 Mirati 预计将与美国食品和药物管理局讨论这一数据以及即将发布的 CNS 数据，但目前尚不清楚是否有必要更改标签或扩大适应症，以便为这些患有脑转移的 NSCLC 患者开出 Krazati 处方。在他看来，这些转移性非小细胞肺癌患者可能属于Krazati已经批准的适应症。“我们必须看看是否有必要[扩大标签]，”桑德勒说。“我们想看看（这个群体中）是否有患者因为标签上没有该药物而没有接受该药物，但我们不确定情况是否如此。”他指出，开出 Krazati 处方的医生很可能已经看到了它在大脑中的活性，因为国家综合癌症网络在 3 月份的指南更新中表示，Krazati 可能是患有 CNS 转移的 KRAS G12C 突变 NSCLC 患者的一种选择。该更新基于 Mirati之前报告的Krazati 中枢神经系统活动的分析，其中不包括成熟的缓解持续时间或总体生存数据，并且包括先前接受过中枢神经系统转移治疗的患者。在最新的分析中，在 19 名可评估的中枢神经系统转移 NSCLC 患者中，42% 的患者对 Krazati 产生了颅内缓解，其中 3 名患者获得了完全颅内缓解。颅内疾病控制率为90%。反应时间为 2.1 个月，中位颅内反应持续时间约为一年。中位无进展生存期为 5.4 个月，12 个月无进展生存率为 33.9%。随访 13.7 个月，中位总生存期为 11.4 个月，12 个月生存率为 41.1%。

该研究的主要作者、MD 安德森癌症中心胸部头颈肿瘤学助理教授 Marcelo Negrao 指出，这些数据可能会让临床医生放心，他们可能会延迟对脑转移患者进行标准护理立体定向脑放疗赞成全身治疗。“对于这些患者群体来说，令人放心的是，您可以从全身治疗开始，并评估大脑的反应，”内格拉奥说。“这样，你就不会推迟患者可能迫切需要的全身治疗的开始，同时，你可以为这些患者的中枢神经系统转移提供良好而有效的治疗。”Negrao 指出，该疗法未能减少试验中仅两名患者的中枢神经系统肿瘤，但在其他肿瘤部位产生了反应。他说，这为医生提供了另一层“保证”，即克拉扎蒂可能能够治疗原发肿瘤部位和脑转移瘤。“只有少数患者的中枢神经系统本身出现衰竭，”他说。“这凸显出，当你[大脑]失败时，你可能也会出现全身性失败，因此患者将需要一种新的全身治疗。”

虽然 Krazati 是第一个报告在未经治疗的 CNS 转移中具有活性的 KRAS 抑制剂，但安进 (Amgen) 早些时候报道了Lumakras 在既往接受过 CNS 转移治疗的 KRAS G12C 突变 NSCLC 患者中的颅内活性。这些数据显示，在 CodeBreaK 200 试验中接受 Lumakras 的 69 名患者中，中位无进展生存期为 6.1 个月，中枢神经系统复发时间为 9.6 个月。该研究进一步表明，在先前接受过脑转移治疗的人群中，Lumakras 在两个终点上均优于化疗。先前针对 KRAS G12C 突变 NSCLS 患者（无 CNS 转移）的 KRYSTAL-1 试验的疗效数据与该组的活性相似。FDA 在 12 月批准 Krazati 的结果显示，总体缓解率为 43%，疾病控制率为 80%。当时试验的 I 期和 II 期部分的汇总分析表明，Krazati 的中位总生存期为 14.1 个月。

Mirati 预计将继续评估 Krazati 在肺癌和其他肿瘤类型中的中枢神经系统活性。桑德勒指出，就克拉扎蒂在已扩散到大脑的其他肿瘤类型中的活性而言，原发肿瘤部位和大脑的反应率之间的一致性令人鼓舞。Mirati 正在结直肠癌和胰腺癌试验中研究 Krazati，这些试验可能包括脑转移患者。桑德勒说，虽然结直肠癌不像非小细胞肺癌或胰腺癌那样频繁地转移到大脑，但该公司将在这两项研究中收集有关药物中枢神经系统活性的数据。该公司还有一项正在进行的 II 期研究，名为KRYSTAL-21，其中 Mirati 正在评估 KRAS G12C 突变 NSCLC 患者（包括那些患有稳定、活跃脑转移的患者）的两种剂量水平的 Krazati。该研究正在评估 600 毫克剂量，与 KRYSTAL-1 的剂量相同，以及较低的 400 毫克剂量。Sandler 强调，Mirati 还希望在 KRYSTAL-21 研究中评估 Krazati 是否可用于预防新的脑部病变。他说：“由于克拉扎蒂能够以一种非破坏性的方式穿过血脑屏障，因此我们可以推测，我们或许能够阻止这些患者群体发生脑转移。” “[在 KRYSTAL-21 中]，我们将能够观察未经治疗的患者的有效性，也能够评估新脑转移的发展。我们正在研究脑转移发展的延迟我们的其他一些研究也以探索性的方式进行。”

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