2026年7月7日，美国食品药品监督管理局受理Agios制药递交的Mitapivat补充新药上市申请，并授予该申请优先审查资格，本次申请依托加速审批通道提交，法定审批截止日期设定为2026年11月1日。优先审查资质仅面向可在重症疾病治疗层面实现安全性或疗效显著提升的药物申请，可将常规10个月的审评周期缩短至6个月，若本次申请顺利获批，Mitapivat将成为首款用于镰状细胞病治疗的口服丙酮酸激酶激活剂。
Mitapivat属于口服丙酮酸激酶激活类药物，此前已在美国获批用于丙酮酸激酶缺乏症成人患者、α型与β型地中海贫血成人贫血症状的治疗，本次补充申请旨在拓展适用人群至16周岁及以上镰状细胞病患者。该药物作用靶点为红细胞内丙酮酸激酶，核心作用路径为提升红细胞三磷酸腺苷生成量，同步降低红细胞内2,3-二磷酸甘油酸水平；镰状细胞病患者红细胞应激状态下2,3-二磷酸甘油酸会异常升高，促使异常血红蛋白发生聚合，红细胞变形为镰刀状，Mitapivat通过调节两类物质浓度，提升血红蛋白携氧能力，减少红细胞镰刀化进程，维护红细胞细胞膜完整性，缓解慢性溶血性贫血相关病理表现。体外试验数据显示，Mitapivat可剂量依赖性提升镰刀型红细胞三磷酸腺苷产出，降低细胞膜泛素化蛋白沉积，细胞膜泛素化蓄积与红细胞三磷酸腺苷水平存在中度负相关关联。
支撑本次新药申请的核心临床试验为全球多中心Ⅲ期RISE UP研究，试验采用随机、双盲、安慰剂对照设计，共纳入207名16周岁及以上镰状细胞病受试者，受试者筛选标准为筛查前12个月出现2至10次镰状细胞疼痛危象，基线血红蛋白浓度区间为5.5至10.5g/dL。受试者按照2:1比例分组，138人每日两次口服100mg Mitapivat，剩余69人匹配安慰剂，持续给药观察52周，试验设置两项主要终点指标，分别为24周至52周平均血红蛋白较基线提升幅度不低于1.0g/dL的应答率、年度镰状细胞疼痛危象发生频次，同时设置五项次要终点，包含血红蛋白平均变化值、间接胆红素、乳酸脱氢酶、疲劳相关指标、疼痛危象住院率与网织红细胞比例。试验数据显示，Mitapivat组达成血红蛋白应答标准的受试者占比40.6%，相较安慰剂组存在统计学差异；药物组间接胆红素、网织红细胞等溶血相关实验室指标较基线出现显著改善，年度疼痛危象发生频次虽呈现下降趋势，但未达到统计学显著标准。
Ⅱ期ESTIMATE开放标签单中心试验进一步补充长期给药数据，试验分为8周剂量探索阶段与为期1年固定剂量延展阶段，初期入组10名镰状细胞病患者，9名患者完成完整延展周期，给药最高剂量为每日两次100mg Mitapivat。全部完成24周核心给药周期的15名受试者中，93%人群血红蛋白水平至少提升1g/dL，血红蛋白平均提升数值为1.38±0.88g/dL，溶血标志物、红细胞氧亲和度、镰刀化动力学指标均出现持续改善，该类获益在超过120周的长期给药周期内稳定维持。试验记录总给药暴露时长合计1884患者周，试验期间出现的治疗相关不良事件以血管闭塞危象、关节疼痛、咳嗽为主，重度不良事件集中为血管闭塞危象与肺部感染，所有危象发作均可追溯至已知诱发因素，无受试者因药物相关不良反应终止治疗，整体安全耐受表现稳定。
另一项Ⅱ期RISE UP分层剂量试验入组79名镰状细胞病患者，分别采用50mg每日两次、100mg每日两次Mitapivat与安慰剂对照给药，两种给药剂量均实现具备统计学与临床意义的血红蛋白改善，50mg剂量组血红蛋白应答率46%，100mg剂量组应答率50%，安慰剂组应答率仅4%，两组给药剂量对应统计P值分别为0.0003与更低水平，数据验证药物疗效具备剂量正向关联特征。
本次补充新药申请于2026年5月12日正式向FDA递交，递交前企业已与监管机构确认加速审批所需的确证性试验方案，确证试验为持续52周的全球随机双盲安慰剂对照研究，计划招募约159名12周岁及以上镰状细胞病患者，试验主要终点设定为第4周至52周无输血生存周期，用以佐证Mitapivat可降低患者输血负荷的临床获益，相关确证试验数据将在审评阶段持续提交至FDA作为补充依据。
镰状细胞病属于遗传性罕见血液病，异常血红蛋白生成会破坏红细胞携氧能力，造成红细胞僵硬变形、提前凋亡，持续引发慢性溶血性贫血、血管闭塞，长期可造成肺部、肾脏、心血管系统不可逆损伤，患者存在反复急性并发症、医疗负担加重、预期寿命缩短等问题，现有口服治疗方案选择有限，Mitapivat作为全新作用机制的口服制剂，优先审查审评结果将为该疾病长期口服治疗提供新的可选路径，审评机构将结合全部Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床试验疗效与安全性数据完成综合评估，在2026年11月1日前出具审批结论。
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