甲钴胺是维生素B12在体内发挥生理作用的活性形式，过去常以低剂量用于周围神经病变和维生素B12缺乏引起的巨幼细胞性贫血。2024年9月24日，日本批准了一种超高剂量的甲钴胺注射剂(Mecobalamin)，商品名Rozebalamin，用于肌萎缩侧索硬化症（也称渐冻症，简称ALS）。这一获批意味着，甲钴胺以一种新的剂量和新的适应证进入运动神经元疾病患者的视野。
先说明剂量上的差别。此前在日本上市的甲钴胺注射液每支含500微克，用于周围神经病变和维生素B12缺乏性贫血，另有片剂和颗粒剂。Rozebalamin每支含25毫克，成人常用剂量为每次50毫克，每周两次，肌肉注射。50毫克相当于此前常用剂量500微克的100倍，这是与常规甲钴胺制剂最直观的区别。超高剂量之所以被用于ALS，与甲钴胺在神经层面的作用有关。目前作用机制并未完全阐明，非临床研究提示，甲钴胺可能通过对抗氧化应激、调节谷氨酸毒性、抑制神经元凋亡等途径发挥神经保护作用，也可能参与神经轴突的再生。此外，超高剂量甲钴胺能够降低ALS患者血液中升高的同型半胱氨酸水平，而这种物质在体外对运动神经元样细胞表现出毒性。
Rozebalamin的获批主要基于一项名为JETALS的三期临床试验。研究由多个日本机构共同发起，是多中心、安慰剂对照、双盲、随机对照试验，在25家神经内科中心开展，于2017年10月至2019年9月完成入组。研究纳入130名发病一年以内的ALS患者，要求处于疾病早中期，在治疗前12周观察期内功能量表评分下降1至2分，用力肺活量大于60%。受试者分别接受每次50毫克甲钴胺或安慰剂，每周两次肌肉注射，共16周。两组各约63人，其中约九成患者同时服用利鲁唑。
研究的主要终点是治疗第16周时功能量表总分自观察期结束时的变化。结果显示，甲钴胺50毫克组评分下降2.7分，安慰剂组下降4.6分，两组相差2.0分，P值为0.012，达到统计学显著水平，说明在发病一年内的早期患者中，超高剂量甲钴胺对功能退化的延缓效果优于安慰剂。该功能量表满分为48分，用于评估ALS患者日常活动能力的变化，分值越高代表功能保留越好。需要说明的是，这项研究中肌肉力量、用力肺活量等次要指标与安慰剂组相比没有显示出统计学差异，同型半胱氨酸水平的下降也没有与功能量表评分呈现相关关系。
在这项研究之前，还有一段研发历程。早在上世纪九十年代起，就有研究团队对超高剂量甲钴胺用于ALS进行探索。卫材随后开展了一项在44家中心、纳入373名患者的二期/三期研究，研究持续182周。这项研究虽然证实了两种剂量的甲钴胺都安全、耐受良好，但主要终点在两组中均未达到。后续分析发现，那些在发病一年内就加入试验的患者，功能退化和病情进展事件与安慰剂组存在差异，提示甲钴胺可能对疾病早期阶段更有作用。正是基于这一观察，才有了后来的JETALS研究来验证早期用药的效果。
在安全性方面，研究显示超高剂量甲钴胺整体耐受良好。甲钴胺50毫克组药物不良反应发生率为7.7%（65例中5例），安慰剂组为1.6%（64例中1例）。甲钴胺组观察到的不良反应包括便秘、注射部位疼痛、发热、心电图QT间期延长和皮疹，各自发生率约为1.5%（每65例中1例）。甲钴胺还有一个被反复提及的特点，就是会使尿液颜色发红，这属于药物本身的正常表现，不伴随健康问题。此前的二期/三期研究以及一项为期52周的开放标签延伸研究显示，长期用药未发现新的安全性问题。
从患者角度，有几个信息值得了解。Rozebalamin目前只在日本获批，尚未在美国等多数国家和地区上市。它的适用人群有明确限定，目标是延缓早期ALS患者功能损害的进展，并不属于治愈性药物。目前ALS尚缺乏根治手段，多数获批药物的作用在于延缓病程、争取时间。是否适合使用，通常需要由神经科医生评估疾病是否处于早期、发病时间长短，并结合个体情况权衡。用药方式为每周两次的肌肉注射，一般需要定期到医院完成。50毫克是获批的常用剂量，患者不应自行加大剂量。市售的甲钴胺口服补充剂与Rozebalamin不是一回事，后者是处方药，剂量和用法经过临床试验验证，而自行购买的高剂量口服制剂的疗效并未得到证实，高剂量服用还可能带来不良影响。
本文所讲的是甲钴胺在ALS中的一个应用方向，并不等于对维生素B12全部作用的泛泛介绍。对于确诊ALS且处于早期的患者，是否适合使用Rozebalamin，应以医生的评估为准，并充分了解其适用人群、可观察到的效果和可能出现的不良反应后再做决定。
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