Rytelo(伊美司他)与Ruxolitinib联合治疗在骨髓纤维化中的安全性良好

骨髓纤维化（myelofibrosis, MF）是一种影响骨髓的慢性血液病，患者常表现为贫血、脾脏肿大和疲劳等症状。随着疾病的进展，患者的生存质量可能严重下降。因此，寻找有效的治疗方案是当前血液学领域的重要任务。近年来，Rytelo(Imetelstat,伊美司他)与Ruxolitinib联合治疗在骨髓纤维化中的研究取得了一定的进展，尤其在安全性和初步疗效方面得到了关注。2024年美国血液学会（ASH）年会上，IMproveMF试验的初步结果表明，这种联合治疗显示了良好的耐受性和剂量依赖性的疗效迹象，为临床治疗提供了新的视角。

研究背景与IMproveMF试验概述

IMproveMF是一个正在进行中的、开放标签、单臂、多中心临床试验，旨在评估Rytelo(伊美司他)与Ruxolitinib联合治疗骨髓纤维化患者的安全性和初步疗效。此研究涵盖了中等风险和高风险的骨髓纤维化患者，并要求参与者在开始试验前至少接受Ruxolitinib治疗12周。该试验分为两部分：第一部分是剂量递增阶段，主要评估联合治疗的安全性；第二部分为扩展阶段，进一步评估治疗的疗效和耐受性。

Rytelo(伊美司他)是一种首创的端粒酶抑制剂，能够直接抑制癌细胞的端粒酶活性，阻止其在细胞分裂过程中的持续增殖。Ruxolitinib则是一种JAK1/2抑制剂，已被批准用于治疗骨髓纤维化及其他某些骨髓增生性疾病。将这两种药物联合使用，可能带来更为显著的治疗效果，尤其是在传统治疗无效或反应不足的患者中。

联合治疗的安全性评估

IMproveMF试验的首要目标之一是评估Rytelo(伊美司他)与Ruxolitinib联合治疗的安全性。研究结果显示，所有接受联合治疗的患者在第一周期28天内均未出现剂量限制性毒性（DLT）。不过，88%的患者出现了治疗相关的不良事件（TEAE），其中最常见的为肢体疼痛（41%）、恶心（35%）、肝酶升高（29%）、贫血（29%）和血小板减少（24%）。这些不良事件大多数为1-2级，少数患者出现了3级不良事件，包括贫血（24%）、中性粒细胞减少症（18%）和白细胞减少症（12%）。

虽然部分患者经历了不同程度的副作用，但整体来看，治疗的耐受性较好。令人欣慰的是，研究中并未报告4级或5级的严重不良事件，表明联合治疗在大多数患者中具有可接受的安全性。

治疗效果的初步观察

除了安全性外，IMproveMF试验还评估了Rytelo(伊美司他)与Ruxolitinib联合治疗的疗效。研究发现，24周时，患者的脾脏体积中位数变化为2.8%，表明脾脏肿大得到了改善。此外，总体症状评分（TSS）在第12周和第24周时的变化分别为-5，显示出患者的症状有所缓解。特别是在9.4 mg/kg剂量组中，部分患者的症状改善效果更加显著。

该研究还显示，在骨髓纤维化患者的基线时，绝大多数患者为男性，且患有初发性骨髓纤维化，DIPSS评分为中等-2风险（53%）。这些患者在治疗前平均使用Ruxolitinib的时间为18.8个月，且大部分患者的脾脏体积和症状评分均较高。

药物的相互作用与耐受性

值得注意的是，在Rytelo(伊美司他)与Ruxolitinib联合治疗过程中，两种药物之间未观察到明显的相互作用。研究结果表明，Rytelo(伊美司他)的药代动力学特征与先前的研究结果一致，其在首次给药后的2小时内达到最大血浆浓度（Cmax），并且在不同剂量组之间Cmax没有显著差异，表明没有药物的累积效应。此外，药物的耐受性较好，没有显示出显著的药物积聚现象。

基因突变变化及潜在疗效

在该研究中，基因突变的变化也是一个关注点。研究显示，部分患者在接受治疗后，JAK2、CALR、MPL等基因突变的等位基因频率有所下降，尤其是在9.4 mg/kg剂量组中，100%的JAK2突变患者和50%的MPL突变患者都出现了突变频率的减少。这一结果表明，Rytelo(伊美司他)与Ruxolitinib联合治疗可能在某些基因突变的患者中产生潜在的疗效，进一步支持了这种联合治疗方案的临床应用潜力。

结论与前景

IMproveMF试验的初步结果显示，Rytelo(伊美司他)与Ruxolitinib联合治疗骨髓纤维化患者具有良好的安全性和一定的疗效。尽管仍需要进一步的研究来确认治疗的长期效果和具体机制，但这一阶段的研究为未来的临床应用提供了宝贵的参考数据。联合治疗的耐受性较好，且两种药物的药代动力学未出现显著干扰，显示出这两种药物可以有效协同作用，改善患者的症状和脾脏肿大。

随着研究的进一步深入，Rytelo(Imetelstat,伊美司他)与Ruxolitinib的联合治疗可能成为治疗骨髓纤维化患者的新选择。对于那些传统治疗反应不足的患者，这种新方案无疑提供了新的希望。然而，如何优化治疗方案，减少副作用，提升疗效，仍是未来研究的关键。

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