索托拉西布(sotorasib)在KRAS G12C突变非小细胞肺癌患者中的突破性治疗效果

病例摘要

一名68岁的女性患者出现了活动后呼吸急促、疲劳和食欲不振的症状。她有医疗控制的糖尿病，需要时服用非处方胃酸减少药物。她是前吸烟者，戒烟已有10年，吸烟史20包年。体格检查显示她体型苗条。实验室结果在正常范围内。影像学检查显示胸部X线显示左下叶有两个肿块。胸部/腹部/盆腔CT扫描确认了左下肺叶的两个肿块（分别为3.5厘米和5.2厘米）以及多发性肝脏病变。PET扫描显示左下叶和肝脏病变活跃。头部核磁共振成像结果为阴性。支气管镜检及左下叶经支气管活检证实了肺腺癌，PD-L1表达20%。分期为IVA期肺腺癌，ECOG生活质量评分为1。肿瘤的下一代测序显示KRAS G12C突变，未检测到其他改变。她接受了卡铂和培美曲（Alimta）联合帕姆博利珠单抗（Keytruda）治疗，完成4个疗程后实现了部分缓解，然后继续维持治疗。十六个月后，患者报告背部疼痛和呼吸急促加剧。CT扫描显示肺部肿瘤和肝转移部位进展，以及新的肾上腺转移。重复脑部核磁共振显示单个转移灶。

针对KRAS G12C突变NSCLC患者的治疗策略

对于KRAS G12C突变的NSCLC患者，首线治疗通常采用已获FDA批准的方法，例如KEYNOTE-189、KEYNOTE-407和IMpower150等治疗方案。对于一些患者，CheckMate 9LA或CheckMate 227等四联疗法也是一种选择。但在疾病进展时，应根据NCCN的建议将患者转向索托拉西布Lumykras/Lumakras(sotorasib)或Adagrasib。如果患者对首线治疗有响应，应继续治疗若干周期后进行再次评估，然后再次扫描。如果疾病进展，应使用KRAS抑制剂治疗，如果疾病稳定，可以继续维持治疗，但在疾病再次进展时，应考虑使用KRAS特异性治疗，之后可能需要考虑参与临床试验。需要记住，对于某些患者，姑息治疗和临终关怀并不是不合适的选择，这取决于患者的生活质量和他们自己的决策。

索托拉西布(sotorasib)加速批准的临床试验

索托拉西布(sotorasib)的加速批准是基于CodeBreaK 100临床试验（NCT03600883）的数据。该研究采用960mg每日口服剂量，纳入了患有局部晚期或转移性KRAS G12C阳性NSCLC并在之前治疗中进展的患者。与其他类似研究（如Adagrasib的KRYSTAL-1试验）不同的是，该研究限制了最多只能接受3线治疗。此外，允许继续治疗至疾病进展，以及在最后一次索托拉西布(sotorasib)剂量后30天内进行安全性随访，随后每12周进行长期随访，最长为3年。

试验中的患者主要是吸烟者，以及白种人居多。然而，与其他试验不同的是，KRYSTAL-1试验中的约6%至7%患者为非洲裔，而该试验仅有1.6%非洲裔参与。这引发了对非洲裔患者是否会以相同的速度对KRAS抑制剂产生反应的问题，需要进一步的研究来回答。

索托拉西布(sotorasib)在CodeBreaK 100试验中的疗效

CodeBreaK 100试验的初步分析结果显示，37.1%的患者获得了客观缓解反应（ORR），80.6%的患者实现了疾病控制（DCR）。客观缓解持续时间（DOR）中位数为11.1个月，与KRYSTAL-1试验中的结果相似。进展生存时间（PFS）中位数为6.8个月，总生存时间（OS）中位数为12.5个月。

索托拉西布(sotorasib)的安全性

索托拉西布(sotorasib)的不良事件（AEs）包括与Adagrasib相似的胃肠道不良事件，以及12%的严重肝毒性。此外，还观察到35%的患者出现肌肉骨骼疼痛。需要确保在患者在接受索托拉西布(sotorasib)治疗期间发生AE时，能够明确这些AE是否与免疫检查点抑制剂相关，特别是在普通肺病医生不易获得的社区中，以避免错误中断治疗。

CodeBreaK 100试验后续随访

在CodeBreaK 100试验的2年后随访中，客观缓解反应率从37.1%上升到41%。局部缓解反应率为38%，完全缓解率为3%。对于患者来说，这个差异可能不是很大，但对于患者的治疗和预后来说，这个数据具有重要意义。稳定疾病的患者占43%，DCR接近85%，DOR中位数为12.3个月，73%的患者至少有6个月的响应。生存分析数据与KRYSTAL-1试验的结果相似。

试验的生物标志分析结果

CodeBreaK 100试验的生物标志分析显示，PD-L1表达低的患者（<1%）似乎在PFS方面表现得更好，PFS达到12个月的比例为52%，而PD-L1表达在1%至49%或至少50%的患者中，早期进展的比例似乎较高。这可能与这些患者是否接受化疗有关。其他相关突变如KEAP1和次级RAS等也似乎与早期进展有关。不同基因突变的患者可能对索托拉西布(sotorasib)的疗效产生不同的反应。对于接受不同治疗的患者，中位OS为14.9个月、11.5个月和11.7个月。对于未接受PD-L1治疗的患者，中位OS为24.0个月，这表明在第二线治疗时使用索托拉西布(sotorasib)似乎效果更好。

CodeBreaK 200试验的疗效

在CodeBreaK 200试验中，索托拉西布(sotorasib)与多西他赛（Docetaxel）进行了比较。该试验共有345名患者，以盲法独立中央评价的PFS作为主要终点，索托拉西布(sotorasib)与多西他赛之间的PFS中位数分别为5.6个月和4.5个月，HR为0.66，表明索托拉西布(sotorasib)的疗效明显更好。然而，OS方面差异不显著，索托拉西布(sotorasib)组的中位OS为10.6个月，多西他赛组为11.3个月。这表明索托拉西布(sotorasib)作为口服治疗，让患者能够在家中接受治疗，避免了一些风险。需要注意的是，试验中有一定比例的患者在不同治疗之间发生切换，如何准确计算患者的治疗线是一个有待解决的问题。此外，部分患者可能需要进行再次活检以阐明治疗抵抗机制。

结论

索托拉西布(sotorasib)作为一种针对KRAS G12C突变NSCLC的治疗药物，已经取得了加速批准。CodeBreaK 100和CodeBreaK 200试验的数据表明，索托拉西布(sotorasib)在疾病控制、PFS和DOR等方面表现出良好的疗效，尤其是对于那些之前接受了多线治疗的患者。然而，索托拉西布(sotorasib)的安全性需要仔细监测，包括与其他疗法之间的交叉反应。此外，生物标志分析数据提醒我们，不同基因突变的患者可能对索托拉西布(sotorasib)的治疗产生不同的反应。因此，临床医生需要在制定治疗方案时充分考虑患者的分子特征。

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