Welireg+Cabometyx一线治疗肾透明细胞癌显示良好疗效及可控毒性

在肾癌的治疗领域中，清除肾透明细胞癌（ccRCC）因其较高的恶性程度和难治性，始终是临床治疗的一大挑战。近年来，随着靶向治疗和免疫治疗的进展，尤其是VEGFR抑制剂与HIF-2α抑制剂的联合使用，越来越多的治疗选择进入临床实践。而其中，一项由贝组替凡（Welireg,Belzutifan）与卡博替尼（Cabometyx,Cabozantinib）联合应用的研究，带来了令人期待的疗效结果。

研究背景及设计

贝组替凡(Welireg)是一种创新的HIF-2α抑制剂，已在多个临床试验中展示了在肾癌患者中的抗肿瘤效果，尤其是在预处理过的晚期肾癌患者中。在2023年，贝组替凡(Welireg)获得了FDA批准，用于治疗曾接受过PD-1/PD-L1抑制剂和VEGF TKI治疗的晚期肾细胞癌患者。与此同时，卡博替尼(Cabometyx)作为一种VEGFR和多靶点的酪氨酸激酶抑制剂，已被广泛应用于晚期肾癌的治疗中。

在此背景下，LITESPARK-003临床试验便应运而生，旨在评估贝组替凡(Welireg)与卡博替尼(Cabometyx)联合使用在初治晚期ccRCC患者中的疗效和安全性。这项研究是首个在一线治疗中测试HIF-2α抑制剂与TKI联合治疗的临床试验。

该试验为开放标签单臂设计，分为两组，其中第一组（即本文所讨论的组别）针对未接受过治疗的晚期ccRCC患者，而第二组则包含曾接受过免疫治疗的患者。在本文中，我们将重点分析第一组的数据。

研究人群及临床试验过程

LITESPARK-003试验在2018年9月27日至2023年1月10日期间，招募了50名未接受过任何系统治疗的晚期ccRCC患者，所有患者的ECOG评分为0或1，且符合RECIST 1.1标准，能够进行有效评估。这些患者的年龄中位数为64岁，其中80%为男性，96%为白种人。

患者的治疗方案为：每天口服贝组替凡(Welireg) 120毫克，与卡博替尼(Cabometyx) 60毫克联合治疗，直至出现不可接受的不良反应或疾病进展。为了控制不良反应，贝组替凡(Welireg)的剂量可以减少至80毫克甚至40毫克每日，而卡博替尼(Cabometyx)也可以根据患者的耐受性进行减量。

疗效结果：显著的抗肿瘤效果

在2023年5月15日的数据截止时，研究者报告了初步的疗效数据。根据RECIST 1.1标准，50名患者中，70%（95% CI：55%-82%）患者达到了确认的总反应率（cORR）。其中，完全缓解率为8%，部分缓解率为62%。这一结果表明，贝组替凡(Welireg)与卡博替尼(Cabometyx)的联合治疗在晚期ccRCC患者中展现出了显著的抗肿瘤效果。

此外，疾病控制率高达98%（95% CI：89%-100%），这意味着几乎所有患者的病情得到了控制。进一步的分析显示，无论患者的IMDC风险分层如何，联合治疗的疗效保持了一致性，这进一步验证了其在不同高风险群体中的有效性。

患者的中位治疗持续时间为12.6个月，持续反应的中位时间为28.6个月（95% CI：11.2-无数据）。在研究截止时，38%的患者经历了疾病进展或死亡，且中位无进展生存期（PFS）为30.3个月（95% CI：16.6-无数据）。12个月和24个月的PFS率分别为69%（95% CI：52.1%-81.0%）和57%（95% CI：38.5%-72.0%）。

在整体生存期（OS）方面，5名患者已去世，但由于数据仍在跟踪中，OS中位数尚未得出。然而，12个月和24个月的OS率分别为96%（95% CI：84.2%-98.9%）和86%（95% CI：68.2%-94.0%），显示出极高的生存率。

安全性分析：管理得当的不良反应

该研究表明，贝组替凡(Welireg)与卡博替尼(Cabometyx)联合使用的安全性与预期一致。所有患者均出现了至少一种与治疗相关的副作用。60%的患者经历了3级及以上的严重不良反应（AEs），其中最常见的为高血压、贫血、疲劳、低氧和手足综合症。

特别值得注意的是，高血压是与卡博替尼(Cabometyx)相关的最常见3级或4级不良反应之一，占12%。而贝组替凡(Welireg)引起的贫血和低氧也是常见的副作用，分别影响86%和8%的患者。尽管不良反应在一定比例的患者中需要降低剂量或暂停治疗，但这些副作用大多数都能通过剂量调整和支持治疗得到控制。

治疗相关的严重不良反应发生在14%的患者中，最为严重的为肝衰竭和自发性细菌性腹膜炎，且死亡病例与这些不良反应相关。然而，研究人员认为这些事件与治疗之间并无直接关联。

研究的局限性与展望

尽管该研究的初步结果非常积极，但也存在一些局限性。首先，该试验没有对照组，且样本量较小，可能会影响结果的广泛适用性。其次，大多数患者属于IMDC风险分层中的低风险群体，这可能会限制结果对高风险患者的普适性。

然而，研究人员指出，未来还需要进行更大规模的试验和生物标志物分析，以更好地筛选出受益于贝组替凡(Welireg)与卡博替尼(Cabometyx)联合治疗的患者。进一步的研究将有助于验证这一治疗方案在不同类型患者中的疗效，特别是在高风险患者群体中的表现。

总的来说，贝组替凡(Welireg)联合卡博替尼(Cabometyx)在治疗初治晚期ccRCC患者中展现出了显著的疗效和可管理的安全性。这一方案不仅提高了疾病控制率，也延长了无进展生存期和整体生存期。尽管存在一定的不良反应，但大部分都能通过合理的剂量调整得到有效管理。随着进一步的研究和数据积累，贝组替凡(Welireg)与卡博替尼(Cabometyx)的联合治疗有望为晚期ccRCC患者提供一种新的有效治疗选择。

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