美国FDA批准Wellcovorin(leucovorin calcium,亚叶酸钙片)用于脑叶酸转运缺乏症治疗

2026年3月10日，美国食品药品监督管理局(FDA)批准扩大Wellcovorin（leucovorin calcium，亚叶酸钙）片剂的使用范围，用于治疗患有脑叶酸转运缺乏症且叶酸受体1基因存在已确认变异的成人和儿科患者。这是首个获得美国食品药品监督管理局批准用于治疗这种罕见遗传性神经系统疾病的药物。

Wellcovorin的活性成分为亚叶酸钙，又称亚叶酸，是一种维生素B9衍生物，已有数十年临床应用历史，目前也用于化疗患者的治疗。亚叶酸钙作为一种能够穿透血脑屏障的叶酸衍生物，可通过还原叶酸载体绕过功能异常的叶酸受体α，从而恢复中枢神经系统的叶酸生物利用度，这也是其用于治疗脑叶酸转运缺乏症的作用机制。

此次获批基于对已发表文献的系统性综述，包括含患者个体信息的病例报告以及机制数据，而非传统的临床试验，这一审批方式主要源于该疾病的极端罕见性，据估计其发病率不足百万分之一，无法开展常规临床试验。该综述分析了亚叶酸钙对46例接受不同给药途径治疗的叶酸受体1基因相关脑叶酸转运缺乏症患者的疗效，数据来源于2009年至2024年间发表的26篇病例报告和病例回顾。

其中，27例患者接受了口服亚叶酸钙治疗，起始年龄范围为2个月至33岁，起始口服剂量范围为0.5毫克/千克/天至3毫克/千克/天，超过一半的患者起始剂量为2毫克/千克/天。研究结果显示，这27例患者中，24例的多种神经系统症状均有所改善，包括癫痫发作的严重程度或次数减少、运动功能、沟通能力和/或行为改善，其余3例患者症状无变化或未见进展。

此外，对接受口服亚叶酸钙治疗患者的脑脊液5-甲基四氢叶酸水平检测显示，治疗前21例接受检测的患者中，17例的5-甲基四氢叶酸水平较低，低于10纳摩尔/升；在7例接受治疗前后均进行检测的患者中，所有患者治疗后脑脊液5-甲基四氢叶酸水平均有所升高，其中5例患者的水平超过40纳摩尔/升，达到正常范围。

美国食品药品监督管理局与Wellcovorin的新药申请持有人葛兰素史克公司合作，更新了该药品的标签，纳入了成人和儿科患者安全有效使用该药物所需的关键科学信息。需要注意的是，葛兰素史克公司已不再生产Wellcovorin，此次扩大获批适用于所有该药品的仿制药，美国食品药品监督管理局也鼓励制造商增加仿制药产量。

Wellcovorin治疗总体耐受性良好，但可能存在相关副作用，包括瘙痒、皮疹、荨麻疹、呼吸困难、寒战和体温调节障碍，严重过敏反应（包括过敏性休克）是需立即就医的严重副作用。

此次获批的适用范围严格限定于经基因确认存在双等位基因叶酸受体1变异的患者，不包括更广泛的自闭症人群，美国食品药品监督管理局表示，这一审批体现了针对超罕见疾病的监管灵活性，同时也维持了相同的审批证据标准，为观察性或真实世界证据用于药物审批提供了良好范例。

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