Fedratinib(Inrebic)二线治疗可改善骨髓纤维化患者早期血小板减少

在骨髓纤维化患者的治疗中，Fedratinib(商品名：Inrebic)作为第二线治疗药物，表现出了比最佳可用治疗（BAT）更为显著的早期血小板计数改善效果。根据2024年美国血液学会（ASH）年会展示的第三阶段FREEDOM2临床试验（NCT03952039）结果，Fedratinib(Inrebic)对血小板计数较低的患者产生了更为显著的效果。研究结果显示，接受Fedratinib(Inrebic)治疗的患者在多个治疗周期内表现出早期的血小板计数改善，尤其在基线血小板计数较低的患者群体中，这一效果更加明显。

临床研究设计与患者入组标准

FREEDOM2试验是一项全球多中心、开放标签的III期临床试验，旨在评估Fedratinib(Inrebic)在骨髓纤维化患者中的疗效和安全性。该研究的入组标准包括年满18岁的原发性、继发性（如聚合红细胞症后或原发性血小板增多症后）骨髓纤维化患者，且患者的动态国际预后评分（DIPSS）至少为中级2，且之前接受过Ruxolitinib（Jakafi）治疗。此外，患者必须满足以下标准：脾脏体积至少为450 cm³，脾脏下缘至少距左肋缘5cm，血小板计数至少为50×10⁹/L，绝对中性粒细胞计数（ANC）至少为1×10⁹/L等。

研究中的患者被随机分配为两组：一组每日口服400mg的Fedratinib(Inrebic)，另一组接受BAT治疗。BAT治疗组的患者中有78%接受了Ruxolitinib治疗。研究允许BAT组患者在疾病进展或不耐受的情况下交叉至Fedratinib(Inrebic)组。治疗持续进行，直到疾病进展、疗效丧失或出现不可接受的毒性反应。

血小板改善的显著差异

根据试验结果，Fedratinib(Inrebic)治疗组在多个治疗周期内均显示出较为显著的血小板计数改善，尤其在治疗初期周期中。对于基线血小板计数较低的患者（定义为50至<100×10⁹/L），接受Fedratinib(Inrebic)治疗的患者在治疗第一周期的第15天，平均血小板计数增长了45%，而BAT组仅为11%。对于基线血小板计数较高的患者（≥100×10⁹/L），Fedratinib(Inrebic)治疗组的血小板增幅为27%，而BAT组则出现了-6%的下降。

这些数据表明，Fedratinib(Inrebic)在改善骨髓纤维化患者的血小板计数方面具有显著的优势，特别是对于基线血小板较低的患者群体。此类患者在接受Fedratinib(Inrebic)治疗后，血小板增幅较为显著，且在疗程的早期就能观察到改善效果。

Fedratinib(Inrebic)对血小板生成的潜在作用

在数据展示过程中，主要研究者Haifa Kathrin Al-Ali博士指出，Fedratinib(Inrebic)所导致的血小板计数改善与脾脏大小的变化无明显相关性。这一发现提示Fedratinib(Inrebic)可能对血小板生成过程有直接的影响，进一步支持了Fedratinib(Inrebic)在血小板保护方面的潜力。这一特点使得Fedratinib(Inrebic)成为治疗低血小板水平骨髓纤维化患者的有前景的选择。

“这些数据表明，Fedratinib(Inrebic)具有较为独特的血小板保护作用，相较于BAT治疗，Fedratinib(Inrebic)对低血小板和高血小板患者均显示出较大的治疗潜力，”Al-Ali教授补充道。她同时强调，Fedratinib(Inrebic)作为第二线治疗药物，展现出了较好的效果，并为临床提供了更为有效的治疗方案。

研究的主要终点与次要终点

FREEDOM2试验的主要终点是患者在第6周期结束时脾脏体积减少至少35%（SVR35）的比例。关键的次要终点包括第6周期结束时总症状评分（TSS50）改善的比例、脾脏体积减少25%（SVR25）的比例以及安全性评估。在血小板分析方面，研究记录了患者在筛选时、第一周期的第3天、第15天、每个后续周期的开始时、治疗结束时以及30天的随访时的血小板计数。所有患者均按照基线血小板计数的高低进行分组，以便进一步分析其治疗反应。

此外，探索性终点还包括总生存期（OS）、后续治疗、新恶性肿瘤的发生以及骨髓纤维化进展为急性髓性白血病（AML）的情况。

患者基线特征与数据分析

FREEDOM2试验的数据截止日期为2023年5月10日，血小板分析的基线特征显示，基线血小板水平较低的患者（50至<100×10⁹/L）和较高的患者（≥100×10⁹/L）在治疗开始时的临床特征有所不同。低血小板组的患者中，中位年龄为72岁（Fedratinib(Inrebic)组）与68岁（BAT组）之间略有差异；而在高血小板组中，两组患者的中位年龄相似，分别为69岁。大部分患者为男性，其中低血小板组中Fedratinib(Inrebic)组的男性患者占58.8%，而BAT组为42.9%。

研究还发现，在低血小板组中，原发性骨髓纤维化为最常见的诊断，占61.8%的Fedratinib(Inrebic)组患者和33.3%的BAT组患者。在高血小板组中，Fedratinib(Inrebic)组患者中有52.9%被诊断为原发性骨髓纤维化，BAT组则为69.2%。

安全性观察与不良事件

在Fedratinib(Inrebic)治疗组，低血小板患者和高血小板患者均出现了与血小板相关的治疗反应。低血小板组的29.4%患者在接受Fedratinib(Inrebic)治疗后出现了3/4级血小板减少症，而BAT组仅为9.5%。高血小板组中，10.6%的Fedratinib(Inrebic)治疗患者出现了3/4级血小板减少症，而BAT组没有出现此类不良反应。

除了血小板减少，Fedratinib(Inrebic)组还观察到了与贫血、肾脏与泌尿系统疾病、感染以及胃肠道相关的不良反应。低血小板组和高血小板组的Fedratinib(Inrebic)治疗患者中，贫血的发生率分别为17.6%和27.1%。此外，在低血小板组中，有5.9%的患者出现了3/4级出血反应，而BAT组则没有类似不良事件。

总的来说，Fedratinib(Inrebic)在治疗骨髓纤维化时，尽管存在一定的安全性问题，但对于改善血小板计数，尤其是在低血小板患者中，表现出了优于BAT治疗的疗效。这使其成为一种有前景的治疗选择，尤其是在二线治疗中。

结论

FREEDOM2试验的结果为Fedratinib(Inrebic)作为骨髓纤维化二线治疗药物的应用提供了坚实的临床证据。无论是对于低血小板还是高血小板的患者，Fedratinib(Inrebic)都表现出了显著的血小板计数改善，尤其在早期治疗周期内。此外，Fedratinib(Inrebic)的血小板保护作用为其在骨髓纤维化的治疗中提供了独特的优势，成为一种值得关注的治疗选择。然而，治疗过程中的安全性问题，尤其是血小板减少和出血反应，需要在临床应用中予以重视。

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