Ogsiveo(nirogacestat)在硬纤维瘤中的生存率和耐受性

在医学研究领域，针对罕见疾病的治疗药物研发一直是一个充满挑战的任务。硬纤维瘤（Desmoid Tumors）作为一种罕见的软组织肿瘤，虽然不具有转移性，但其局部侵袭性和高复发率使得治疗变得复杂。近年来，Ogsiveo(nirogacestat)作为一种新型药物，在治疗硬纤维瘤方面展现出了显著的潜力。

试验设计与患者入组标准

DeFi试验（NCT03785964）是一项三期临床试验，旨在评估Ogsiveo在治疗进展性硬纤维瘤中的疗效和安全性。该试验在北美和欧洲共招募了142名患者，这些患者的肿瘤在过去12个月内记录了20%的生长。这一严格的入组标准确保了试验对象为高风险患者群体，因为许多硬纤维瘤患者的肿瘤生长缓慢或体积过大，20%的生长量已经是一个显著的变化。

试验采用双盲设计，患者被随机分配接受Ogsiveo或安慰剂治疗。在试验的双盲阶段结束后，安慰剂组的患者若出现肿瘤进展，可以交叉接受Ogsiveo治疗。试验的主要终点是无进展生存期（PFS），次要终点包括客观缓解率（ORR）和患者报告结果（PROs）。患者通过平板电脑或手机应用程序记录症状，研究人员通过电子邮件提醒患者确保数据记录的完整性。

患者基线特征

试验中，患者的肿瘤位置分布均匀，约75%为腹部外肿瘤。大多数肿瘤为单发，但约40%为多灶性。肿瘤体积较大，Ogsiveo组的中位肿瘤大小为91.6毫米，安慰剂组为115.7毫米。约16%至18%的患者具有家族性腺瘤性息肉病风险，这与预期发生率一致。60%的患者携带CTNNB1基因突变，但约25%的患者未进行突变分析。

大多数患者曾接受过其他治疗，Ogsiveo组和安慰剂组中分别有74%和81%的患者接受过预处理。中位既往治疗次数为2次，包括手术（Ogsiveo组44%，安慰剂组61%）、放疗（两组分别为23%和22%）以及其他系统性治疗（如化疗和酪氨酸激酶抑制剂）。此外，许多患者存在未控制的疼痛，Ogsiveo组和安慰剂组中分别有39%和43%的患者报告了疼痛症状。

疗效结果分析

DeFi试验的疗效结果令人鼓舞。Kaplan-Meier曲线显示，Ogsiveo组的中位PFS显著优于安慰剂组，风险比（HR）为0.29（95% CI, 0.15-0.55），P值小于0.001。Ogsiveo组的中位PFS未达到，而安慰剂组为15.1个月。2年无进展生存率在Ogsiveo组为76%，安慰剂组为44%。此外，Ogsiveo组的客观缓解率显著高于安慰剂组（41% vs 8%），且缓解时间更短（5.6个月 vs 11.1个月）。

值得注意的是，Ogsiveo组的疾病控制率高达91%，而安慰剂组为85%。随着时间的推移，Ogsiveo组的缓解率进一步加深，部分缓解率从第1年的30%增加到第4年的34.3%，完全缓解率从4.3%增加到11.4%。这表明，患者长期使用Ogsiveo可能会获得更好的疗效。

长期使用与停药问题

在DeFi试验中，患者被要求持续使用Ogsiveo，中位治疗持续时间为20.6个月（范围：0.3-33.6个月）。然而，关于何时停药的问题尚未在关键试验中得到解答。这需要进一步的上市后数据和研究者之间的合作，以积累更多患者数据并制定停药标准。

不良反应与安全性

总体而言，Ogsiveo的耐受性较好。作为一种酪氨酸激酶抑制剂（TKI），它不会导致脱发或中性粒细胞减少性发热等化疗常见副作用。最常见的不良反应是腹泻（发生率84%），但可通过药物（如洛哌丁胺或地芬诺酯/阿托品）或剂量调整进行管理。其他不良反应包括恶心、疲劳和低磷血症。低磷血症通常无症状，但需要定期监测，部分患者可能需要补充磷酸盐。

此外，皮疹也是常见的不良反应，部分患者在治疗初期可能出现全身性皮疹。尽管如此，大多数患者的疼痛症状在短期内显著改善，通常在治疗2周内即可减少阿片类药物的使用。

卵巢毒性问题

Ogsiveo对卵巢功能的影响是一个值得关注的问题。在试验中，约75%的Ogsiveo组患者出现卵巢功能障碍，而安慰剂组无一例发生。卵巢功能障碍的中位发生时间为8.9周，中位持续时间为21周。值得注意的是，所有停用Ogsiveo的11名患者均恢复了卵巢功能，表明这种影响是可逆的。对于年轻女性患者，尤其是那些有生育需求的患者，这一信息尤为重要。

Ogsiveo在治疗进展性硬纤维瘤中展现出了显著的疗效和良好的耐受性。DeFi试验的结果表明，Ogsiveo不仅能显著延长无进展生存期，还能改善患者的生活质量。然而，关于长期使用和停药时机的疑问仍需进一步研究。此外，尽管Ogsiveo的不良反应相对可控，但其对卵巢功能的影响需要特别关注。未来，随着更多数据的积累，Ogsiveo有望成为硬纤维瘤治疗的重要选择，为患者带来新的希望。

注：以上资讯来源于网络，并由致泰药业整理编辑（如有错漏，请帮忙指正），只为提供全球最新上市药品的资讯，帮助全球各地华人患者了解国际新药动态，仅供医护人员内部讨论，不作任何用药建议及依据， 如想要进一步了解药品，请咨询主治医师。