欧盟批准Ogsiveo(Nirogacestat)用于硬纤维瘤治疗
硬纤维瘤，又称侵袭性纤维瘤病，是一种罕见且具有局部侵袭性的软组织肿瘤。尽管不具备转移能力，但其侵袭性生长常导致严重疼痛、功能障碍及身体形态改变，对患者生活质量造成显著影响。长期以来，欧洲范围内缺乏获批的系统性治疗方案，临床管理依赖手术、放疗或非适应症使用的细胞毒性药物，治疗效果有限且伴随较大风险。2025年8月18日，欧洲委员会（EC）正式批准Ogsiveo（nirogacestat）作为单药治疗需要系统性治疗的进展性硬纤维瘤成人患者，标志着该疾病领域迎来了首个靶向口服疗法，为患者提供了新的治疗选择。
药品基本信息与作用机制
Ogsiveo (nirogacestat) 是一种选择性γ-分泌酶抑制剂，由SpringWorks Therapeutics公司开发，后者是德国达姆施塔特默克集团旗下的医疗保健公司。该药物通过抑制γ-分泌酶复合物的活性发挥作用。γ-分泌酶在细胞信号传导中起关键作用，尤其参与Notch受体的蛋白水解过程。正常情况下，γ-分泌酶会切割Notch受体，释放其胞内结构域（NICD）；NICD进入细胞核后激活一系列促进细胞增殖和存活的基因。在硬纤维瘤中，Notch信号通路异常活跃，nirogacestat通过抑制γ-分泌酶，阻断NICD的形成，从而干扰Notch信号传导，抑制肿瘤细胞生长。
此外，γ-分泌酶还会切割多发性骨髓瘤细胞表面的B细胞成熟抗原（BCMA），产生可溶性片段，这些片段可能干扰以BCMA为靶点的疗法。Nirogacestat抑制这一过程有助于维持BCMA在细胞表面的表达，增加靶向药物的可用靶点，并减少可溶性BCMA“诱饵”的产生，从而可能增强BCMA导向治疗的疗效。不过，在硬纤维瘤治疗中，其主要作用仍集中于Notch通路的抑制。
欧盟委员会批准的依据与临床研究数据
欧洲委员会的批准主要基于一项名为DeFi的III期临床试验（NCT03785964）。该试验是一项全球性、多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究，共纳入142例进展性硬纤维瘤成人患者。患者按1:1比例随机分配，接受每日两次150 mg nirogacestat或安慰剂治疗。入组标准要求患者在入组前12个月内经RECIST v1.1标准评估确认肿瘤进展至少20%。试验的主要终点为盲态独立中心评估的无进展生存期（PFS），次要终点包括客观缓解率（ORR）、缓解持续时间、肿瘤体积减少、患者报告结局（PROs）以及安全性和耐受性。
试验结果显示，nirogacestat显著降低了疾病进展或死亡风险，降幅达71%（风险比0.29；95%置信区间：0.15–0.55；p < 0.001）。在次要终点方面，Ogsiveo组的确认客观缓解率为41%，而安慰剂组为8%（p < 0.001）。Ogsiveo组中7%的患者达到完全缓解，安慰剂组则无完全缓解报告。治疗组的中位首次缓解时间为5.6个月，优于对照组的11.1个月。
除肿瘤缩小外，患者报告结局显示，nirogacestat治疗组在疼痛减轻、硬纤维瘤特异性症状、角色功能和总体生活质量方面均具有临床意义的改善。这些改善在治疗早期即可观察到，并在试验期间持续存在。
安全性特征
Ogsiveo的安全性数据与既往研究一致。最常见的不良事件包括腹泻、恶心、疲劳和低磷血症。多数不良事件为1-2级，但约24%接受nirogacestat治疗的患者报告了3级不良事件。因不良事件导致停药的比例在nirogacestat组为20%，这表明需要积极进行毒性管理以维持治疗依从性和患者安全。
硬纤维瘤的疾病背景与临床需求
硬纤维瘤是一种诊断率较低的罕见肿瘤，通常好发于年轻成人，以20至44岁人群最为常见，女性发病率约为男性的两至三倍。据估计，欧盟每年新诊断病例数在1,300至2,300例之间。该病虽无转移性，但具有局部侵袭性和高复发风险，手术后复发率可高达77%，因此系统性药物治疗已成为多数病例推荐的一线治疗策略。然而，在Ogsiveo获批之前，欧洲并无任何专门针对该适应症的授权系统性疗法，患者多依赖手术、放疗或非适应症化疗药物，面临疗效不确定和毒副作用较高的困境。
欧洲委员会对Ogsiveo (nirogacestat) 的批准，代表硬纤维瘤治疗领域的一项重要进展。该药物凭借DeFi试验中显著的疗效数据、可控的安全性特征以及对患者生活质量的实质性改善，成为欧洲首个获批用于该疾病的系统性治疗药物。其作用机制通过抑制γ-分泌酶调控Notch信号通路，为硬纤维瘤提供了首款靶向口服治疗选择。此次批准不仅填补了欧洲该疾病领域的治疗空白，也为患者和医生带来了长期期待的治疗方案，有望改善临床实践与患者预后。
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