CHMP推荐阿可替尼(Calquence)联合疗法用于套细胞淋巴瘤一线治疗

套细胞淋巴瘤是一种具有侵袭性的B细胞非霍奇金淋巴瘤，传统化疗方案对部分患者疗效有限。近期，欧洲药品管理局人用医药产品委员会（CHMP）对阿可替尼(Calquence,acalabrutinib)联合苯达莫司汀和利妥昔单抗（BR方案）的积极推荐，为初治且不适合自体干细胞移植（ASCT）的MCL患者带来了新的治疗希望。这一决定基于ECHO III期临床试验的突破性数据，不仅可能改变欧洲MCL治疗格局，更标志着布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂首次进入一线联合治疗领域。

CHMP积极意见的临床意义

CHMP的推荐意见具有多重临床价值。首先，该方案将阿可替尼(Calquence)这一高选择性BTK抑制剂与传统免疫化疗相结合，使疾病进展或死亡风险显著降低27%（HR=0.73）。更值得注意的是，联合组中位无进展生存期（PFS）达到66.4个月，较单独BR组的49.6个月延长近17个月，这一优势在老年患者群体中尤为珍贵。

安全性方面，联合用药未出现新的不良反应信号，这与阿可替尼(Calquence)已知的安全性特征一致。对于通常伴有多种基础疾病的老年MCL患者，这种可预测的安全性谱系至关重要，使临床医师能在疗效与耐受性之间取得理想平衡。

此次推荐也使阿可替尼(Calquence)成为欧盟首个可能获批用于MCL一线治疗的BTK抑制剂。正如阿斯利康肿瘤血液学研发执行副总裁Susan Galbraith所言，该方案有望重新定义欧洲MCL的治疗标准，特别是为不适合移植的患者提供更优选择。

ECHO试验设计的科学严谨性

ECHO试验（NCT02972840）是一项国际多中心、随机双盲、安慰剂对照的III期研究，其设计体现了多个科学亮点。研究纳入65岁及以上初治MCL患者，所有病例均需通过t(11;14)(q13;q32)染色体易位或细胞周期蛋白D1过表达联合CD5等标志物确诊，确保病理诊断的准确性。

试验采用创新性的连续给药方案：实验组接受阿可替尼(Calquence)（每日两次口服）联合标准BR方案（苯达莫司汀第1-2天+利妥昔单抗第1天，28天为周期，共6周期），应答患者继续接受2年利妥昔单抗维持治疗。对照组则采用相同化疗方案联合安慰剂。这种设计既保留了BR方案的基础地位，又精准评估了BTK抑制剂的增量价值。

研究排除了严重心血管疾病患者（如控制不佳的心律失常、6个月内心肌梗死史等），以及可能影响药物吸收的胃肠道疾病患者。这些严格的入排标准既保障了受试者安全，也提高了研究结果的可靠性。

临床数据的具体解读

2024年欧洲血液学协会（EHA）年会公布的详细数据显示，阿可替尼(Calquence)组与对照组的客观缓解率（ORR）分别为94%与91%，虽然绝对值差异不大，但深度缓解率（完全缓解率）的差异更为显著。更重要的是，PFS曲线早期即出现分离，且随时间推移差异持续扩大，提示阿可替尼(Calquence)可能通过抑制BTK通路有效延缓了耐药克隆的出现。

亚组分析显示，不同预后分层患者均能从联合方案中获益，包括高危MIPI评分患者。对于临床关注的特殊人群（如75岁以上老年患者、肾功能轻度受损者），剂量调整后的安全性数据仍保持稳定，这为个体化治疗提供了依据。

值得注意的是，尽管总生存期（OS）数据尚未成熟，但PFS的显著改善已被普遍认为是MCL治疗有效的替代终点。慕尼黑大学医院Martin Dreyling教授特别强调，这种”疗效与耐受性平衡”的特性，使得该方案特别适合老年患者群体。

全球监管进展与未来方向

2025年1月，美国FDA已率先批准该联合方案用于相同适应症，此次CHMP的积极意见预示着欧盟批准在即。监管机构的快速审批反映了该方案的临床迫切性，也体现了全球对MCL治疗模式转变的共识。

未来研究方向包括：探索生物标志物预测疗效（如TP53突变状态）、优化维持治疗时长、评估与新一代CD20单抗的配伍潜力等。真实世界研究将特别关注长期心血管安全性及罕见不良事件监测。

CHMP对阿可替尼(Calquence,acalabrutinib)联合BR方案的积极评价，标志着MCL治疗进入精准靶向与免疫化疗协同增效的新时代。这一进展不仅为不适合移植的患者提供了更优选择，其展现的”去强化化疗”理念也可能影响其他B细胞恶性肿瘤的治疗策略。随着该方案在欧盟的预期获批，临床医师将获得首个基于BTK抑制剂的一线联合治疗方案，这必将深刻改变MCL的治疗格局，为患者带来更长生存与更好生活质量的希望。

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