Krazati(Adagrasib)在STK11与KRAS G12C突变型非小细胞肺癌中展现早期疗效

非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，KRAS G12C突变约占13%，而STK11共突变常见于这类人群，通常导致免疫治疗反应不佳。Adagrasib（商品名Krazati）作为一种选择性KRAS G12C抑制剂，其在携带STK11共突变患者中的一线治疗潜力尚未明确。2025年美国癌症研究协会（AACR）年会公布的KRYSTAL-1试验2期队列数据，首次揭示了Krazati单药在此特定亚组中的疗效与安全性表现。

药品特性与作用机制

Krazati是一种不可逆的KRAS G12C抑制剂，通过特异性结合突变型KRAS蛋白的GDP结合态，将其锁定在非活性构象，从而阻断下游MAPK信号通路。与同类药物相比，其半衰期长达23小时，可实现持续靶点抑制。药代动力学研究显示，600mg每日两次口服给药可维持血药浓度高于目标阈值。

在临床前模型中，STK11缺失的肿瘤微环境呈现免疫抑制特征，可能导致PD-1抑制剂耐药。而Krazati通过直接作用于肿瘤细胞增殖信号，显示出不依赖免疫微环境的抗肿瘤活性。值得注意的是，KEAP1共突变可能通过激活NRF2通路减弱Krazati的疗效，这一现象在后续临床数据中得到验证。

KRYSTAL-1试验关键数据

患者特征与研究方法

该2期队列（E组）纳入35例未经系统性治疗的晚期NSCLC患者，均经本地或中心实验室确认存在KRAS G12C和STK11共突变。中位年龄64岁，女性占比66%，ECOG评分0-1分者占94%。研究采用RECIST 1.1标准评估疗效，主要终点为独立评审委员会确认的客观缓解率（ORR）。

疗效结果

在33例可评估患者中观察到：

• 客观缓解率：30.3%（95% CI 15.6-48.7），其中完全缓解1例，部分缓解9例
• 疾病控制率：66.7%，中位缓解持续时间未达到（随访7.8个月时仍有8例持续缓解）
• 无进展生存期：中位PFS 4.8个月（95% CI 2.6-13.9），KEAP1野生型患者PFS更长（8.4 vs 5.5个月）
• 总生存期：中位OS 12.3个月（95% CI 4.9-19.1）

亚组分析显示，PD-L1高表达（≥50%）患者的PFS与整体人群一致（4.8个月），提示疗效不受PD-L1状态影响。

安全性特征

在35例接受治疗的患者中，安全性数据与既往研究一致：

• 治疗相关不良事件（TRAE）：97%患者出现任何级别TRAE，常见包括恶心（54%）、腹泻（49%）、呕吐（34%）
• 3级及以上TRAE：34%患者发生3级事件（主要为腹泻、疲劳），9%出现4级事件（脑血管意外、肾功能衰竭各1例）
• 治疗调整：5.7%患者因TRAE停药，51.4%需要剂量调整

值得注意的是，未出现治疗相关死亡事件，且大多数不良事件可通过支持治疗或剂量调整管理。

临床意义与现有证据对比

STK11突变长期以来被视为免疫治疗的负向预测因子，既往研究显示这类患者接受PD-1抑制剂的中位PFS仅2-3个月。KRYSTAL-1数据表明，Krazati单药一线治疗可提供优于历史免疫治疗数据的生存获益（PFS 4.8个月 vs 2-3个月）。

与二线治疗数据相比，Krazati在初治患者中显示出更高的ORR（30.3% vs 23%），这可能与一线患者更佳的体能状态和较少的既往治疗累积毒性有关。特别值得注意的是，KEAP1野生型患者缓解率达38%，提示该亚群可能从早期Krazati治疗中获益更显著。

KRYSTAL-1试验2期队列数据证实，Krazati单药在KRAS G12C/STK11共突变晚期NSCLC患者中具有临床意义的抗肿瘤活性和可控的安全性。这些结果为该特定分子亚群提供了一线治疗的新选择，尤其对于不适合标准含铂化疗或免疫治疗的患者。后续需通过更大样本研究进一步验证这些发现，并探索生物标志物对疗效的预测作用。当前证据已支持将Krazati纳入这类患者的个体化治疗决策考量。

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