EZMEKLY(Mirdametinib,GOMEKLI)治疗成人及儿童1型丛状神经纤维瘤在欧盟获有条件批准

2025年7月18日，SpringWorks Therapeutics公司宣布，欧洲委员会（EC）已授予EZMEKLY®（mirdametinib）有条件上市许可，用于治疗2岁及以上神经纤维瘤病1型（NF1）患者的症状性、不可手术的丛状神经纤维瘤（PN）。这一批准标志着NF1-PN治疗领域的重要突破，因为EZMEKLY®是欧盟首个也是目前唯一获批用于成人和儿童NF1-PN患者的治疗药物。

药物基本信息

EZMEKLY®（mirdametinib）是一种口服小分子MEK抑制剂，由SpringWorks Therapeutics公司开发。该药物在美国以GOMEKLI®品牌名获得FDA批准，在欧盟则以EZMEKLY®品牌名获得欧洲委员会有条件批准。药物剂型包括1mg和2mg胶囊，以及1mg可分散片剂，后者可溶于水，方便吞咽困难的患者服用。

适应症与患者群体

EZMEKLY(GOMEKLI)获批用于治疗2岁及以上神经纤维瘤病1型（NF1）患者的症状性、不可手术的丛状神经纤维瘤（PN）。神经纤维瘤病1型是一种罕见的遗传性疾病，欧盟约每10,000人中有3人患病，估计患者总数约为135,000人。NF1患者一生中发生丛状神经纤维瘤的风险约为30%至50%。

丛状神经纤维瘤沿着外周神经鞘呈浸润性生长，可能导致严重畸形、疼痛和功能障碍。这些肿瘤可转化为恶性外周神经鞘肿瘤，这是一种侵袭性强且可能致命的疾病。由于丛状神经纤维瘤沿神经浸润生长的特性，手术切除具有挑战性，约85%的丛状神经纤维瘤被认为不适合完全切除。

临床研究数据

欧洲委员会的批准基于正在进行中的多中心、开放标签、单臂2b期ReNeu试验结果。该试验纳入了114名2岁及以上的NF1-PN患者（58名成人和56名儿科患者）。

研究达到了主要终点，即经盲法独立中央评估确认的客观缓解率（ORR）。结果显示，成人患者的ORR为41%（24/58），儿童患者为52%（29/56）。目标PN体积的最佳中位百分比变化在成人中为-41%（范围：-90%至13%），在儿童中为-42%（范围：-91%至48%）。在获得确认缓解的患者中，88%的成人和90%的儿童缓解持续时间至少为12个月，50%的成人和48%的儿童缓解持续时间至少为24个月。

此外，通过多种患者报告结果工具评估，成人和儿童患者在疼痛和生活质量方面均显示出早期且持续的显著改善。

安全性特征

EZMEKLY®表现出可控的安全性和耐受性特征。成人患者中最常见的不良反应包括痤疮样皮炎（83%）、腹泻（55%）、恶心（55%）、血肌酸磷酸激酶升高（47%）、肌肉骨骼疼痛（41%）、呕吐（37%）和疲劳（36%）。儿童患者中最常见的不良反应包括血肌酸磷酸激酶升高（59%）、腹泻（53%）、痤疮样皮炎（43%）、肌肉骨骼疼痛（41%）、腹痛（40%）、呕吐（40%）和头痛（36%）。

ReNeu试验设计

ReNeu试验（NCT03962543）是一项正在进行中的多中心、开放标签、单臂2b期试验，评估mirdametinib在2岁及以上因不可手术的NF1相关PN导致显著发病率的患者中的疗效、安全性和耐受性。研究纳入114名患者，给予mirdametinib治疗，剂量为2mg/m²，每日两次（最大剂量为4mg，每日两次），不考虑进食情况。药物以3周用药、1周停药的方式口服给药，剂型为胶囊或可分散片剂。

主要终点是确认的客观缓解率（ORR），定义为在24个周期的治疗阶段内，通过MRI测量并经盲法独立中央评估，目标肿瘤体积连续扫描显示减少≥20%的患者比例。次要终点包括安全性和耐受性、缓解持续时间以及从基线到第13周期患者报告结果的变化。试验的治疗阶段已完成，结果已在2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布。完成治疗阶段的患者有资格在研究的可选长期随访部分继续接受治疗，该部分目前仍在进行中。

NF1-PN疾病背景

神经纤维瘤病1型（NF1）是一种罕见的遗传性疾病，由NF1基因突变引起，该基因编码神经纤维蛋白，是MAPK通路的关键抑制因子。NF1是最常见的神经纤维瘤病形式，全球出生发病率估计约为1/2,500。在欧盟，NF1影响约3/10,000的人，估计有135,000名患者。NF1的临床病程具有异质性，表现为多个器官系统的各种症状，包括异常色素沉着、骨骼畸形、肿瘤生长和神经系统并发症（如认知障碍）。NF1患者的平均预期寿命比一般人群缩短8至15年。

NF1患者一生中约有30%至50%的风险发展为丛状神经纤维瘤（PN），这些肿瘤沿着外周神经鞘呈浸润性生长，可导致严重畸形、疼痛和功能障碍；在极少数情况下，NF1-PN可能致命。NF1-PN最常在生命的前20年内被诊断出来。这些肿瘤可能具有侵袭性，并与临床上显著的发病率相关；通常在儿童期生长更快。

药物作用机制

EZMEKLY®（mirdametinib）是一种MEK抑制剂，通过抑制MAPK信号通路发挥作用。NF1基因突变导致神经纤维蛋白功能丧失，进而导致MAPK通路过度激活，促进肿瘤生长。MEK是MAPK通路中的关键激酶，抑制MEK可以阻断这一异常信号传导，从而抑制肿瘤生长。

EZMEKLY/GOMEKLI（mirdametinib）在欧洲的获批为NF1-PN患者群体带来了新的治疗选择，特别是为成人患者填补了此前无获批疗法的空白。基于ReNeu试验的积极结果，该药物在成人和儿童患者中均显示出良好的疗效和可控的安全性特征。可分散片剂的剂型设计也提高了药物对吞咽困难患者的可及性。这一批准标志着NF1-PN治疗领域的重要进展，将为这一长期被忽视的患者群体带来新的希望。

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