Elzonris(Tagraxofusp)在骨髓纤维化中的研究数据及其联合治疗的潜在价值

针对骨髓纤维化患者，早期数据显示Elzonris(Tagraxofusp-erzs)在联合疗法中值得进一步评估。作为单药治疗，Elzonris耐受性良好，并显示出适度的疗效信号。

根据一项1/2期临床试验（NCT02268253）的数据，在未接受过治疗或对既往JAK抑制剂耐药/难治的骨髓纤维化患者中，Elzonris (Tagraxofusp-erzs) 单药治疗未导致任何剂量限制性毒性，并带来了适度的症状评分改善，这支持了将该药物作为联合疗法一部分进行进一步研究。

发表在《血液肿瘤学》上的研究结果表明，在接受每日12 µg/kg剂量治疗的患者（n = 16）中，治疗中出现的不良事件未导致任何剂量降低。有44%的患者因不良事件而中断给药，最常见的原因包括寒战（5例）、发热（5例）和体重增加（3例）。22%的患者因不良事件而停止治疗，包括毛细血管渗漏综合征（2例）、肺炎（2例），以及呼吸困难、栓塞、疲劳、低白蛋白血症、难辨梭菌感染和发热（各1例）。14%的患者出现了导致死亡的不良事件；但均未被认为与治疗相关。导致死亡的不良事件包括胃穿孔、感染性休克、难辨梭菌感染、颅内出血和肺炎，发生时间在最后一次Elzonris给药后的第11至22天。

Elzonris单药治疗骨髓纤维化的1/2期数据
靶向CD123的疗法Elzonris作为单药治疗骨髓纤维化患者时，未产生任何剂量限制性毒性。
在复发/难治性和初治患者群体中均报告了适度的脾脏体积缩小和总症状评分改善结果。
安全性和有效性数据支持将Elzonris作为联合方案的一部分在骨髓纤维化中进行进一步研究。

关于疗效，在中位随访44.7个月（范围8.6-50.4）时，复发/难治人群（n = 25）的总缓解率为4%，唯一的缓解者达到了部分缓解。72%的患者病情稳定，16%疾病进展，8%无法评估缓解情况。在基线存在脾肿大的患者（n = 16）中，38%出现了任何程度的脾脏体积缩小，包括2例患者达到至少35%的脾脏体积缩小；没有患者在12周或24周时达到脾脏体积缩小35%，达到最佳脾脏体积缩小的中位时间为85天（范围15-1028）。在复发/难治人群中，60%的患者在任何时间点出现总症状评分改善，其中24%的患者在第12周达到总症状评分改善至少50%，第24周达到该标准的患者比例为16%，在任何时间点达到该标准的比例为40%。达到总症状评分改善至少50%的中位时间为55天（范围23-239），中位持续时间为46天（范围15-989）。该人群的中位无进展生存期为15.1个月（范围3.1-19.1），中位总生存期为19.3个月（范围12.0-51.1）。

在初治人群（n = 5）中，所有患者病情稳定。在2例基线存在脾肿大的患者中，1例实现了脾脏体积缩小。80%的患者报告了在任何时间点的总症状评分改善，其中40%达到了总症状评分改善至少50%。达到该标准的中位时间为43天（范围22-64），中位持续时间为208天（范围99-317）。中位无进展生存期为9.8个月（范围4.5-不可评估），中位总生存期为26.6个月（范围4.5-不可评估）。

该1/2期试验结果表明，Elzonris单药治疗在骨髓纤维化患者中具有适度的临床活性。作为骨髓纤维化的单药治疗，Elzonris耐受性良好，未发现新的安全性信号，具有可控且可预测的安全性特征，与其作用机制一致。目前正在探索联合治疗策略，以更好地了解Elzonris治疗骨髓纤维化的潜力。

评估Elzonris治疗骨髓纤维化的依据
在骨髓纤维化患者中，CD123在恶性细胞和骨髓辅助细胞上表达，有助于肿瘤细胞的增殖。鉴于这种表达，以及CD123在恶性细胞与健康细胞上水平的差异，研究人员试图评估靶向CD123的疗法Elzonris在骨髓纤维化患者中的应用。

这项非随机、开放标签、多中心1/2期试验在第一阶段的剂量递增期入组了未接受过治疗或复发/难治性骨髓纤维化、慢性粒单核细胞白血病、晚期有症状的系统性肥大细胞增多症或晚期有症状的原发性嗜酸性粒细胞疾病患者。在第二阶段，患者需符合2016年世界卫生组织标准定义的骨髓纤维化，且国际预后评分系统、动态国际预后评分系统或动态预后评分系统增强版评分为中危-2或高危。患者不能符合立即进行异基因干细胞移植的条件，既往接受过异基因干细胞移植后复发的患者被排除。值得注意的是，对于国际预后评分系统、动态预后评分系统或动态预后评分系统增强版评分为低危或中危-1的患者，如果至少符合以下一项条件也被允许入组：骨髓纤维化相关贫血且血红蛋白水平低于10 g/dL；可触及的脾肿大超过10厘米；白细胞计数高于25 × 10^9/L的白细胞增多；血小板计数高于1000 × 10^9/L的显著血小板增多；或体质性症状，定义为过去10个月内体重减轻超过10%，体温高于37.5°C，或持续超过6周的大汗淋漓的夜间盗汗。

在第一阶段，患者在第1至4个21天周期的第1至3天接受7 µg/kg、9 µg/kg或12 µg/kg的Elzonris治疗，随后在第5至7个28天周期的相同日期给药，从第8个周期开始，在每个42天周期的第1至3天给药。在第二阶段，患者在第1至4个21天周期的第1至3天接受12 µg/kg的Elzonris治疗，从第5个周期开始，在每个28天周期的第1至3天给药。

第一阶段的主要终点是确定最大耐受剂量并记录任何剂量限制性毒性。第二阶段的主要终点是安全性和反应。

基线时，复发/难治性骨髓纤维化人群（n = 25）的中位年龄为70.0岁（范围55-83），初治队列（n = 5）的中位年龄为74.0岁（范围67-81）。女性患者比例分别为40%和60%。中位血小板计数分别为75.0 x 10^9/L（范围16-651）和36.0 x 10^9/L（范围16-330）；分别有44%和40%的患者血小板计数大于100 x 10^9/L。

复发/难治队列中大多数患者（64%）和初治队列中大多数患者（80%）患有原发性骨髓纤维化。复发/难治队列的动态预后评分系统增强版风险评分为中危-1（16%）、中危-2（52%）和高危（32%）。初治组的风险评分为中危-2（80%）和高危（20%）。基线时脾肿大患者的比例分别为64%和40%。

Elzonris单药治疗骨髓纤维化患者的其他安全性数据
其他安全性数据显示，最常见的非血液学治疗中出现的不良事件包括低白蛋白血症（1/2级，44%；3/4级，3%）、恶心（42%；0%）、呼吸困难（28%；11%）、食欲下降（36%；0%）和外周水肿（33%；3%）。主要的血液学治疗中出现的不良事件包括血小板减少症（8%；19%）、贫血（0%；22%）、发热性中性粒细胞减少症（3%；3%）、白细胞减少症（6%；0%）和中性粒细胞减少症（3%；0%）。与治疗相关的血液学不良事件包括血小板减少症（6%；8%）、贫血（0%；6%）、发热性中性粒细胞减少症（0%；3%）、白细胞减少症（3%；0%）和中性粒细胞减少症（3%；0%）。

与Elzonris相关的毛细血管渗漏综合征发生在11%的患者中，其中1/2级为6%，3级为3%，4级为3%。所有毛细血管渗漏综合征病例均报告于第1周期，中位发生时间为4天（范围2-8）。所有毛细血管渗漏综合征病例均得到缓解，中位缓解时间为6天（范围4-12）。毛细血管渗漏综合征导致2例患者（1例为1级，1例为4级）停止治疗；2例患者在从毛细血管渗漏综合征恢复后继续使用相同剂量的Elzonris治疗。

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