萎缩进展放缓40%：逾万例使用后的IZERVAY疗效与安全边界

2025年2月，美国食品药品监督管理局批准IZERVAY（avacincaptad pegol玻璃体内溶液）的补充新药申请，删除原标签中“最多使用12个月”的给药持续时间限制。这一变更意味着该药成为地图样萎缩领域首个无使用期限的补体C5抑制剂。同月，安斯泰来公布了GATHER2开放标签扩展研究的三年半随访数据，显示治疗组GA生长速率较对照组降低37%至40.5%。以下结合临床试验、真实世界数据及用药方案演变，梳理该产品的实际临床价值。

药物结构与作用靶点

IZERVAY是一种聚乙二醇化RNA适配体，通过高亲和力结合补体C5蛋白，阻断其裂解为C5a和C5b。C5a是强效炎症趋化因子，C5b参与组装膜攻击复合物——后者直接在视网膜色素上皮细胞膜上形成孔隙，导致细胞溶解。该药不抑制补体C3及上游通路，干预节点后移，理论上对整体补体活性的影响较C3抑制剂更局限。

每月玻璃体内注射2mg后，玻璃体峰浓度约在给药后7天达到，系统暴露水平极低：人血浆药物浓度预计为玻璃体内浓度的1/7000以下。这一药代动力学特征使其对全身免疫系统的干扰风险较低。

萎缩病灶延缓：临床试验核心数据

GATHER1和GATHER2是两项设计基本相同的随机、双盲、安慰剂对照III期试验，入组标准均为非中心凹受累的地图样萎缩继发年龄相关性黄斑变性患者。主要终点为12个月时GA面积较基线的变化速率，采用眼底自发荧光成像评估。

GATHER1（N=286）：

• 12个月时，每月注射2mg组GA生长速率较安慰剂组降低27.38%（p=0.0072）。
• 绝对差异：治疗组年均生长1.22mm²，安慰剂组1.89mm²，差值0.67mm²。

GATHER2（N=448）：

• 12个月时，每月注射2mg组GA生长速率较安慰剂组降低18%（p<0.01）。
• 该研究入组患者的基线病灶面积小于GATHER1，更接近真实世界早期干预场景。

两项研究均未在12个月时检测到最佳矫正视力或低亮度视力的组间差异。该现象非本品独有，与观察期较短、萎缩未侵及中心凹、现有视力检查对早期功能损害敏感度不足等因素有关。

两年随访与长期扩展数据

GATHER2第二年将受试者重新随机分组：第一年接受每月注射者进入第二年后分为每月注射组与隔月注射组；第一年接受安慰剂者转为每月或隔月注射。主要分析采用对照组交叉校正模型。

12至24个月结果：

• 第一年接受每月注射、第二年转为隔月注射者，24个月时GA生长速率较对照组降低14.3%。
• 每月与隔月注射两组的病灶生长速率无统计学差异。该数据为给药频率个体化提供了直接依据。

开放标签扩展研究（最长随访3.5年）：

• 2025年10月公布数据：持续接受IZERVAY治疗者GA生长速率较未治疗对照组降低37%至40.5%。
• 延缓效应未随时间衰减，且呈现早期干预获益更大的趋势。

用药方案变更依据与临床意义

原标签“最多使用12个月”并非基于药物毒性或耐药性，而是早期临床试验随访期自然终结时的设计约束。GATHER2第二年数据证实，在继续用药的前提下，疗效维持与给药频率存在一定弹性空间。

2025年2月标签更新后，FDA批准的给药方案为：

• 每月1次（约28天±7天）
• 或每隔一月1次（约56天±7天）

选择依据：第一年每月注射的患者，若病情稳定，可在医生评估后调整为隔月注射。需注意的是，目前尚无直接从初始即采用隔月方案的III期数据，该用法仅适用于完成1年每月注射后的维持期。

对患者而言，标签变更意味着无需在12个月时被迫停药，也无需为“能否继续治疗”承受不确定性。慢性眼病长期管理的可及性因此提升。

安全性特征与真实世界监测

GATHER系列试验中，最常见眼部不良事件为注射相关反应：结膜下出血（治疗组67%，对照组64%）、眼压升高（一过性，多可在24小时内恢复）、飞蚊症、视物模糊。上述事件发生率与抗VEGF药物玻璃体注射的历史数据相当。

脉络膜新生血管（CNV）：

• GATHER1+2汇总分析：12个月时治疗组CNV发生率为11.6%，对照组9.0%。
• 多数CNV发生于GA病灶边缘，可通过抗VEGF注射有效控制，因CNV导致永久性视力严重下降的比例较低。
• 临床常规建议：治疗期间维持每月随访，若出现视物变形或视力骤降，及时行OCT检查。

视网膜血管炎：截至2025年10月，美国处方后监测数据库中未报告与IZERVAY明确相关的视网膜血管炎或闭塞性血管炎病例。这与某些补体C3抑制剂在早期临床中出现的血管炎信号形成对比。

真实世界数据（2023年8月—2025年10月）：

• 美国累计超过10,000例GA患者接受IZERVAY治疗。
• 治疗中断率与抗VEGF药物历史数据近似。
• 未报告非预期严重不良事件。
• 因不良反应停药比例低于2%。

适用人群与干预窗口

GATHER1和GATHER2入组标准：

• 年龄≥50岁
• 继发AMD的地图样萎缩
• 总病灶面积0.5—7.5mm²（GATHER2下限放宽至0.5mm²，上限不变）
• 中心凹未受累或萎缩边缘距离中心凹至少250μm
• 排除息肉状脉络膜血管病变、血管样条纹、近视性黄斑变性等其他病因

临床试验人群特征：

• 平均年龄77岁，女性占67%，白人占比97%以上。
• 约三分之一为活动期吸烟者。
• 病灶单灶或多灶均可入组。

目前证据最充分的适用人群为：尚未累及中心凹、最佳矫正视力尚可（20/50—20/200）的AMD继发GA患者。对于已侵犯中心凹、中心视力严重受损的患者，延缓周边病灶扩展的价值仍存在，但获益幅度预期降低。

疗效边界与功能结局

为什么延缓了萎缩生长，却没有在临床试验中检测出视力获益？

第一，GA自然病程中，中心视力下降与解剖萎缩不同步。眼底自发荧光显示的缺损面积扩大，往往发生在中心凹被累及的数月至数年前。12个月的观察窗口不足以让两组间中心视力出现统计学差异。

第二，常规视力表检测上限不足。ETDRS视力表主要反映高对比度、静态中心视力。GA患者早期主诉多为阅读速度下降、暗适应延长、对比度敏感度降低，这些指标在临床试验中并非强制终点。

第三，患者报告结局的滞后性。安斯泰来2025年5月公布的质性研究显示，GA患者对“视力维持稳定”的主观评价通常高于视力表测量值。这意味着，即使视力未提高，延缓下降本身也构成患者认可的治疗价值。

与同类药物的定位差异

目前美国获批用于地图样萎缩的补体抑制剂共两款：

• IZERVAY（avacincaptad pegol）：C5抑制剂，每月或隔月注射
• Syfovre（pegcetacoplan）：C3/C3b抑制剂，每25—60天注射

两项药物均未在头对头试验中直接比较。交叉试验比较需谨慎，但以下差异可供参考：

• 作用靶点：IZERVAY作用于C5，不影响C3b介导的调理吞噬功能；Syfovre作用于C3，抑制范围更广。
• 血管炎风险信号：Syfovre在临床试验及上市后报告中偶见视网膜血管炎（具体发生率因报告来源差异较大），IZERVAY迄今未确认同类事件。
• 给药限制：Syfovre标签无使用期限，IZERVAY现亦无使用期限。

长期用药的管理要点

1. 感染风险：眼内注射的任何药物均存在眼内炎风险，尽管发生率低于0.05%。患者需知晓注射后出现眼痛、红肿、视力骤降时须立即就医。
2. CNV监测：GA患者本身即为CNV高危人群。治疗期间建议每月行OCT检查，即使无症状。一旦发现新生血管，及时联合抗VEGF注射，通常无需停用IZERVAY。
3. 注射频率决策：完成首年每月注射后，若病灶稳定（连续两次随访生长速率≤1.5mm²/年），可考虑转为隔月注射。需与患者沟通：隔月方案的确切疗效仅来自GATHER2第二年数据，更长期维持效果尚无公开发表数据。
4. 合并用药：因系统暴露极低，IZERVAY与口服抗凝药、抗血小板药无已知相互作用，注射前无需停用阿司匹林或华法林。结膜下出血风险增加，但不影响视力预后。

未满足的需求与当前定位

尽管IZERVAY证实可延缓GA进展，但以下问题尚未解决：

• 无再生功能：已丧失的视网膜色素上皮细胞和感光细胞无法恢复。治疗价值体现于“争取时间”，而非“修复损伤”。
• 无法预测个体反应：临床试验显示的组间差异无法直接折算至个体。部分患者病灶可能依然快速进展，目前缺乏预测生物标志物。
• 长期获益阈值：延缓30%生长速率在三年尺度上可换算为约1mm²的保存面积，该面积对应的功能保留程度因人而异。

因此，该药在当前临床实践中的定位是：延缓不可逆盲进程的干预手段，而非根治性疗法。对患者进行准确的期望管理，与开具处方同等重要。

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核心信息汇总

• IZERVAY通过抑制补体C5，在12个月内将GA生长速率降低18%—27%，三年半随访显示延缓效应可累积。
• 标签已移除12个月使用限制，完成首年每月注射后可转为隔月维持。
• CNV风险较对照组高约2.6个百分点，可通过定期OCT监测与抗VEGF联合处理控制。
• 真实世界逾万例使用数据未发现视网膜血管炎报告，长期安全性监测仍在继续。
• 最佳干预时机为萎缩尚未侵犯中心凹、中心视力尚可阶段。晚期患者获益幅度降低。

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