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“渐冻症”患者终于迎来新药Albrioza!

肌萎缩侧索硬化症(简称ALS),俗称“渐冻症”,这是一种不可逆的致死性运动神经元病,主要症状为四肢和躯干肌肉表现进行性加重的肌肉无力和萎缩,逐渐失去运动功能,像被“冻住”一般,所以俗称“渐冻人”。该病一般进展迅速,半数以上患者确诊后平均生存时间为3-5年,最后多死于呼吸肌无力导致的呼吸衰竭。据估计,ALS在全球范围内的发病率约为十万分之二。

目前,ALS的发病机制尚不明确,科学家普遍认为其病因是基因与环境共同作用的结果。较为常见的ALS致病基因包括SOD1,TDP-43,研究显示,25.6%~30.6%的家族性ALS患者有SOD1突变。其它可能的发病机制包括RNA加工异常、谷氨酸兴奋性毒性、细胞骨架排列紊乱、线粒体功能障碍、病毒感染、细胞凋亡、生长因子异常、炎症反应等。

由Amylyx制药公司研发的“渐冻症”新药Albrioza,在临床研究上使用的代号是AMX0035。从3月底到9月初,Albrioza在美国FDA新药申请层面接受了两轮PCNS(外周和中枢神经系统药物咨询委员会)的投票性审查,这次终于以7:2的结果获得专家组的支持,基本可抵消前一次6:4反对结果的不利影响,有望很快在美国获批上市。毕竟,6月份时加拿大卫生部已率先批准该药物有条件上市,用于治疗肌萎缩性侧索硬化症(ALS)。Albrioza在全球的关注度和呼声日渐高涨!

美国FDA在进行重大的审评决策时会启用专家委员会的听证会程序,就待争议的问题进行公开讨论和投票解决,一般而言FDA都倾向采纳委员会的建议。据报道,在上半年的审评中,FDA担忧Albrioza现有的临床证据尚不充分,随后PCNS层面也给出了“不支持”的结论,一度让Albrioza雄赳赳的上市步伐受挫。好在很快在加拿大实现了从0到1的全球首次批准。罕见病ALS即“渐冻症”,一度为全球多国热议的“冰桶挑战”即旨在激励渐冻症患者积极面对疾病,促进社会该类患者的关注。

Albrioza

Albrioza的复方组合优势与机制验证

Albrioza在临床研究上使用的代号是AMX0035,作为一种苯丁酸钠和牛磺酸二醇口服固定剂量配方。苯丁酸钠成分具有减少未折叠蛋白反应(UPR),防止因UPR导致的细胞死亡的作用,牛磺酸二醇是一款Bax蛋白抑制剂,可防止线粒体依赖细胞死亡。临床前研究表明,Albrioza可发挥多通道机制,两种药物在特定浓度下组合协同提高至90%以上的神经元的存活率,从而跳过神经系统的复杂性,直接延缓神经细胞的死亡,令ALS患者获益。今年5月份,生物科学预印本bioRxiv 刊出了Albrioza疗效机制的初步探索报告,以Albrioza及其分组成的单药处理来自ALS患者的成纤维细胞,发现Albrioza确实比各单药表现出更强的改变效果,且大多数变化是Albrioza特有的,并影响ALS相关途径中的基因表达,如核质转运、未折叠蛋白反应、线粒体功能、RNA代谢和先天免疫。加权基因共表达网络分析显示,在Albrioza作用下ALS基因表达模块与临床参数之间的显著相关性被弱化。这是基于ALS患者源性细胞对药物分子效应的首次研究,表明与单个药物相比,复方具有更大和更明显的影响,是对药物组合优势的一种验证。

临床2期及扩展试验研究结果

应该说,Albrioza具有较好的临床基础,美国FDA早先已批准用于其它疾病的治疗,还曾在2020年由美国FDA和欧洲药品管理局(EMA)授予治疗ALS的孤儿药资格。当时的依据是一项纳入137例患者的2期临床随机对照研究(CENTAUR)的阳性结果,即相对于空白安慰剂,经Albrioza治疗24周,患者的改良ALS功能评分(ALSFRS-R)平均每月降低0.42分,至研究结束,疾病进展降低了24%,打破对过去治疗ALS在此方面的里程碑。但在该试验中,生存情况并未见改善,直到后来的长期、开放标签扩展研究阶段,才显示出对生存的明显提升了6.5个月((HR=0.56, P=0.023)。注意,这里的P值并没有达到显著差异,并且,扩展研究的样本量非常小,仅20%的患者(n=被纳入到扩展研究阶段,患者入组标准本就设计的非常局限,不能证明Albrioza对更广泛的ALS患者有效[3]。这正是今年3月份Albrioza审批进程被暂缓的原因;但同样基于这项研究的证据,加拿大卫生部做出了附条件批准的选择,为这一新药进入临床起到推动作用。

进展中的临床3期试验

Albrioza治疗ALS的3期临床RCT试验 (PHOENIX) 计划在欧洲和美国的65家中心进行,纳入600例确诊ALS患者,但要求入组前首发症时间<24个月。采用的给药方案为,前3周每日一次,如果患者耐受则后面时间保持每天2次。整个试验为期48周,主要疗效终点依然是ALSFRS-R评分和生存改善,次要终点包括慢肺活量变化(在家和医院分别测量)、患者报告的生活质量评估、无通气生存率和其他[6,7]。按Amylyx官网报道,2021年11月首例入组患者开始接受治疗,预期全部研究将在2024年3月份完成。

“我们很高兴有机会与世界上最大的ALS研究组织东北 ALS (NEALS) 联盟和欧洲治愈ALS治疗研究倡议(TRICALS)合作,开展这一大规模的临床试验,相信将为我们提供了快速有效的患者招募,促进PHOENIX研究的推进,期待了解更多关于AMX0035临床表现。”Erin Whitney博士是Amylyx全球临床运营负责人,他认为,关于Albrioza进一步的疗效和安全性研究将充实治疗ALS的证据,不久的将来Albrioza或将与美国、欧洲的ALS患者提供切实的生存益处。

【温馨提示】

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