卡博替尼(Cabometyx)联合纳武利尤单抗在难治性MSS转移性结直肠癌中展现疾病控制能力

研究背景与目的

在既往的研究中，微卫星稳定型（MSS）转移性结直肠癌（mCRC）患者对免疫检查点抑制剂的治疗反应较差。然而，临床前研究表明，酪氨酸激酶抑制剂（TKI）与免疫检查点抑制剂联合使用，可能增强免疫反应，提高肿瘤免疫原性。基于这一假设，本研究探索了卡博替尼（Cabozantinib，商品名称Cabometyx）与纳武利尤单抗（Nivolumab，商品名称Opdivo）联合治疗难治性MSS mCRC的疗效和安全性。

研究设计与方法

本研究为研究者发起的单臂、开放标签的II期临床试验（NCT04963283），招募了年龄在18岁及以上、已接受过至少三线化疗且病情进展的MSS mCRC患者。入组标准包括ECOG体能状态评分为0或1，未曾接受过免疫检查点抑制剂治疗。

患者接受卡博替尼每日40mg口服，以及纳武利尤单抗每4周480mg静脉输注。在研究的第一阶段，首先招募14名患者，若其中5名或以上患者在16周时仍无疾病进展，则进入第二阶段，继续招募更多患者至总计46人。研究的主要终点是16周疾病控制率（DCR），次要终点包括客观缓解率（ORR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）及安全性。

主要研究结果

在2025年胃肠道癌症研讨会上公布的数据显示，47名可评估患者在16周时的ORR为9%（95% CI, 2.4%-20.4%），DCR达到40%（95% CI, 26.4%-55.7%）。虽然无完全缓解（CR）病例，但16周时的最佳疗效包括部分缓解（PR）9%、疾病稳定（SD）32%、疾病进展（PD）53%。

研究数据表明，本研究达到了主要研究终点，40%的患者在16周时实现了疾病控制。这一结果表明，卡博替尼与纳武利尤单抗的联合疗法在MSS mCRC患者中展现出一定的抗肿瘤活性。

患者基线特征与生存数据

共49名患者入组，患者中位年龄为55岁（IQR, 50-64），男性占比63%，非西班牙裔白人占比69%。患者既往接受过的治疗方案中位数为4（IQR, 3-5），其中16%曾接受TAS-102治疗。基线时，74%的患者存在肝转移，45%的患者存在肺转移，另有2%仅有肺部转移。

研究进一步分析了不同转移状态患者的16周DCR：

• 具有肝转移的患者，DCR为40%（95% CI, 23.9%-57.9%）。
• 无肝转移患者的DCR为42%（95% CI, 15.2%-72.3%）。
• 唯一一例仅有肺部转移的患者也实现了疾病控制。

在生存数据方面，中位PFS为3.4个月（95% CI, 1.8-5.0），中位OS为10.9个月（95% CI, 4.7-13.8）。截至摘要提交时，3名患者仍在接受治疗，而在海报发布时，仍有1名患者继续接受研究治疗。

安全性分析

在49名接受治疗的患者中，39%出现了严重不良事件（AE），其中4%为1级，37%为2级，35%为3级，4%为4级。未报告5级严重不良事件。

最常见的不良事件包括：

• 腹泻（53%）
• 乏力（43%）
• 甲状腺功能减退（31%）
• 体重下降（29%）
• 恶心（29%）
• 高血压（27%）
• 腹痛（24%）
• 低钾血症（24%）
• 蛋白尿（22%）
• 食欲减退（20%）
• 咳嗽（20%）
• 天冬氨酸转氨酶升高（18%）
• 低镁血症（18%）
• 便秘（16%）
• 呕吐（16%）

研究者表示，卡博替尼联合纳武利尤单抗的安全性与其他TKI/免疫检查点抑制剂联合疗法相似，可耐受性较好。

未来研究方向

研究团队采集了20名患者的基线及治疗期间的活检样本和外周血样，以进行生物标志物分析，相关数据将在未来公布。此外，本研究结果支持进一步探索卡博替尼与纳武利尤单抗联合治疗MSS mCRC的疗效，尤其是在特定生物标志物筛选的患者群体中，优化治疗策略，以提高疗效并降低不良反应。

结论

本研究证明，卡博替尼与纳武利尤单抗联合治疗可在部分MSS mCRC患者中实现疾病控制，并具有较好的耐受性。尽管目前该联合方案的疗效仍需进一步研究，但其在MSS mCRC这一传统上免疫治疗效果较差的患者群体中展示了一定的临床价值，为未来联合免疫治疗的优化方向提供了依据。

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