Firdapse(阿米吡啶)：治疗Lambert-Eaton肌无力综合征的钾通道阻滞剂

医学的进步让罕见病不再被忽视，Firdapse作为首个获批治疗LEMS的药物，为患者提供了改善肌肉功能和提升生活质量的新希望。

2018年11月，美国FDA批准了Catalyst Pharmaceuticals公司的Firdapse（amifampridine，阿米吡啶）上市，用于治疗成人Lambert-Eaton肌无力综合征（LEMS）患者。

这是FDA批准的第一款治疗LEMS的疗法。2022年9月，FDA又批准了该药物的补充新药申请，将其适应症扩大至6岁及以上的儿童LEMS患者。

了解Lambert-Eaton肌无力综合征

Lambert-Eaton肌无力综合征（LEMS）是一种罕见的自身免疫性疾病，主要影响神经肌肉接头——神经细胞和肌肉的交流点。

在这种疾病中，患者自身的免疫系统会攻击神经肌肉接头，阻碍神经细胞将信号传导给肌肉的能力。患者的主要临床表现为肌无力，如果影响到呼吸肌则可能危及生命。

据估计，目前LEMS的全球发病率为每100万人中有3例。该疾病可能与其它自身免疫性疾病相关，但在癌症患者中更常见，如小细胞肺癌患者。

Firdapse的药物特性

Firdapse的活性成分是氨苯吡啶（amifampridine），也称为3,4-二氨基吡啶（3,4-DAP）。它是一种更稳定的盐——磷酸氨苯吡啶，作为口服片剂供应，规格为10毫克。

这种药物是一种钾通道阻滞剂。它通过阻断突触前钾通道，延长动作电位并增加突触前钙浓度。

从药理学分类来看，Firdapse是一种口服、非特异性电压门控性钾离子通道阻滞剂。它能够导致突触前细胞膜的去极化，从而打开电压门控钙离子通道，触发乙酰胆碱（ACh）囊泡的释放。

药物作用机制

Firdapse的作用机制涉及多个环节。它选择性阻断突触前快速电压门控钾通道，从而延长细胞膜去极化和动作电位，并增强钙离子向神经末梢的转运。

细胞内钙离子的增加可增强含乙酰胆碱囊泡的胞吐作用，并增强中枢、自主神经和神经肌肉突触的冲动传递。简单来说，Firdapse可诱导含有乙酰胆碱的突触囊泡胞外分泌，将更多的ACh释放到突触间隙，增强神经肌肉的传递，从而改善肌肉功能。

这一作用机制对于LEMS患者尤为重要，因为他们的免疫系统产生的抗体会攻击突触前P/Q型电压门控钙通道，导致突触前钙离子水平降低和乙酰胆碱的量子释放减少。

临床疗效评估

Firdapse的疗效在两项涉及64名成人患者的3期临床试验中得到了评估。研究结果显示，接受Firdapse治疗患者的肌肉功能得到了迅速、显著和持续的改善。

与安慰剂组相比，患者肌无力和疲惫症状显著减少。具体来说，研究使用13项医师评定的分类定量重症肌无力量表（QMG）来评估肌肉无力，以及患者评定的7项受试者总体印象（SGI）量表。

对于这两项评估，接受Firdapse治疗的患者比服用安慰剂的患者报告有更大的益处。临床数据表明，Firdapse能够提高肌肉力量和静息复合肌肉动作电位（CMAP）振幅，总加权平均差为1.69 mV。

除了成人患者外，该药物在儿科患者中的使用也得到了评估。一项扩大准入项目对21名儿科患者进行了至少一年的Firdapse安全性评估，结果表明儿科患者的不良反应与成人患者相似。

用药方案与剂量指导

Firdapse的推荐剂量需要根据患者个体情况进行调整。对于成人和体重≥45kg的儿童患者，推荐起始剂量为每日15至30毫克，分次口服（每日3-4次）。

对于肾功能不全、肝功能不全以及已知的N-乙酰转移酶2（NAT2）代谢慢的患者，起始剂量需要降低至每日15毫克。剂量可以每3-4天增加5毫克/天，但每日剂量不得超过80毫克（对于体重≥45kg的患者）。

最高单剂量为20毫克。如果漏服一剂，患者不应服用双倍剂量或额外剂量。对于需要剂量<5mg增量、吞咽困难或需要喂食管的患者，可以配制1mg/mL口服混悬液。

对于体重<45kg的儿科患者，起始日剂量为每日5-15mg，分3-5次服用；可每3或4天增加2.5mg（最大单剂量：10mg；最大总量：50mg/天）。

安全性与不良反应

Firdape可能引起一系列不良反应。常见副作用包括：感觉异常（烧灼或刺痛感，发生率达62%）、上呼吸道感染（33%）、腹痛（14%）、恶心（14%）、腹泻（14%）、头痛（14%）和肝酶升高（14%）。

其他常见不良反应还包括背痛（14%）、高血压（12%）、肌肉痉挛（12%）、头晕（10%）、虚弱（10%）、四肢疼痛（10%）和白内障（10%）。

值得关注的是，氨苯吡啶可能引起癫痫发作，即使患者过去从未发作过。如果发生癫痫，需要考虑减少剂量或停药。

过敏反应也是需要警惕的不良反应，如果出现皮疹、荨麻疹、瘙痒、发烧、肿胀或呼吸困难等过敏反应的迹象，应立即停止使用并寻求医疗帮助。

对于特殊人群，妊娠期间禁用氨苯吡啶。育龄女性在治疗期间必须采取有效的避孕措施。不建议哺乳期妇女使用，因为尚不清楚本品是否会进入母乳。

药物相互作用与禁忌

Firdapse与某些药物同时使用可能会产生相互作用。同时使用FIRDAPSE和降低癫痫发作阈值的药物可能会导致癫痫发作风险增加。

与具有胆碱能作用的药物（例如，直接或间接胆碱酯酶抑制剂）同时使用可能会增加FIRDAPSE和这些药物的胆碱能作用，并增加不良反应的风险。

已知有癫痫病史和对磷酸氨吡啶或其他氨基吡啶过敏的患者，禁用Firdapse治疗。治疗开始时以及此后每年均需进行临床和心电图（ECG）监测。如出现心律失常的体征/症状，应立即进行心电图检查。

Firdapse为LEMS患者提供了新的治疗选择。它不仅改善了患者的肌肉功能，更为他们找回了生活的质感。

随着对LEMS认识的深入和Firdapse临床应用经验的积累，这种罕见病的治疗前景变得更加明朗。医学研究的前行，让即使是影响少数人的疾病也能获得应有的关注和治疗突破。

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