FDA授予Gotistobart治疗鳞状非小细胞肺癌孤儿药指定

Gotistobart获美国食品药品监督管理局（FDA）孤儿药认定，适用人群为鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）患者。该药物是一种新型肿瘤微环境选择性、靶向细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）的调节性T细胞耗竭候选药物，专门用于治疗鳞状非小细胞肺癌。目前，该药物正处于关键的Ⅲ期PRESERVE-003试验（试验编号NCT05671510）阶段，研究对象为转移性鳞状非小细胞肺癌患者。
尽管程序性死亡受体（PD）-（配体）1抑制剂已改善无癌基因驱动疾病的转移性非小细胞肺癌患者的预后，但仍有相当一部分患者使用后仅能实现暂时性疾病控制，甚至无法控制病情。此外，CTLA-4虽已被证实是免疫检查点抑制的有效靶点，但单一药物用于非小细胞肺癌治疗时，并未展现出显著疗效。

Gotistobart是一种pH敏感性单克隆抗体，设计初衷为实现CTLA-4蛋白的循环利用。其作用机制为：与细胞表面的CTLA-4受体结合后，形成复合物并被细胞内吞；体内pH值的变化会触发抗体与CTLA-4解离，使CTLA-4得以返回细胞表面，维持周围器官的免疫检查点功能正常，同时增强肿瘤微环境中的抗肿瘤免疫反应。

在Ⅰ/Ⅱ期PRESERVE-001试验（试验编号NCT04140526）这一首次人体临床试验中，早期数据显示Gotistobart在对PD-（L）1抑制剂耐药的转移性非小细胞肺癌患者中，具有良好的安全性特征和初步抗肿瘤活性，客观缓解率约为29.6%，疾病控制率达62.9%。

除此次FDA孤儿药认定外，Gotistobart还取得了多项监管里程碑成果。2022年，FDA授予其快速通道认定，用于治疗经既往抗PD-（L）1治疗后疾病进展的转移性非小细胞肺癌患者。2025年，该药物获中国国家药品监督管理局突破性治疗药物认定，适用人群为经标准免疫肿瘤治疗后进展的鳞状非小细胞肺癌患者。

PRESERVE-003试验为一项两阶段、随机、开放标签、活性对照的Ⅲ期临床试验，旨在评估单一药物Gotistobart与多西他赛，用于经PD-（L）1抑制剂治疗（联合或不联合铂类化疗）后进展的转移性非小细胞肺癌患者的安全性和有效性。该试验的非关键阶段纳入了所有类型非小细胞肺癌患者，共217名患者被随机分配至三个治疗组：103名患者接受Gotistobart 6毫克/千克治疗（含2次10毫克/千克负荷剂量，每3周一次），10名患者接受Gotistobart 3毫克/千克治疗（每3周一次），104名患者接受多西他赛75毫克/平方米治疗（每3周一次）。在2025年国际肺癌研究协会-美国临床肿瘤学会北美肺癌大会上公布的数据显示，对于经化免治疗后疾病进展的鳞状非小细胞肺癌患者，Gotistobart相较于多西他赛，在总生存期方面实现了具有临床意义的改善，且安全性特征可控。

目前正在进行的关键阶段试验，仅纳入鳞状组织学类型的患者，计划入组478名患者，随机分为两组，每组239名患者，分别接受Gotistobart 6毫克/千克治疗（含2次10毫克/千克负荷剂量，每3周一次）和多西他赛75毫克/平方米治疗（每3周一次）。关键阶段试验的主要终点为总生存期，次要终点包括经设盲独立中心根据实体瘤疗效评价标准1.1版评估的客观缓解率、无进展生存期，以及治疗期间出现的不良事件、治疗相关不良事件、免疫相关不良事件的发生率，还有导致治疗中断的不良事件发生率。

该试验的入组标准如下：年龄≥18岁，经组织学或细胞学确诊为Ⅳ期转移性非小细胞肺癌，根据实体瘤疗效评价标准1.1版，区域淋巴结或远处器官存在可测量转移灶；需确认经最近一线治疗后出现影像学进展，具体定义为接受至少12周PD-（L）1抑制剂联合铂类化疗，或至少2周期铂类化疗后接受至少12周标准剂量PD-（L）1抑制剂治疗；东部肿瘤协作组体力状态评分为0或1分，器官功能良好，预期生存期超过3个月；允许既往接受过免疫肿瘤治疗。

FDA对Gotistobart授予孤儿药认定，凸显了经PD-（L）1治疗后鳞状非小细胞肺癌患者存在的未被满足的治疗需求。Gotistobart凭借其靶向CTLA-4的新型作用机制，有望在增强抗肿瘤免疫的同时保留外周免疫功能，早期安全性和疗效数据也为此提供了支撑。

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