癌症治疗新方法！Lumakras(sotorasib)破解KRAS密码
Lumakras（Amgen，AMG 510）最近被美国食品和药物管理局批准用于治疗非小细胞肺癌，这是癌症治疗的一个突破。Lumakras(sotorasib)可作为 KRAS 的不可逆抑制剂，KRAS 是一种突变蛋白，在许多令人不安的肿瘤中很常见，包括肺癌、胰腺癌和结肠直肠癌。
KRAS 一直是癌症治疗的白鲸。在过去的四十年里，它难以捉摸的本质阻碍了几代药物开发商。它于 1983 年被发现，是有史以来最早发现的致癌基因之一。致癌基因是正常人类基因的突变形式，通常是许多癌症的起源。KRAS 存在于 32% 的非小细胞肺癌、40% 的结直肠癌和 85% 至 90% 的胰腺癌中。
Lumakras
正常细胞 KRAS 蛋白通过充当细胞生长的开关在健康细胞中发挥核心作用。KRAS 通过与三磷酸鸟苷 (GTP) 结合而被激活。一旦被激活，KRAS 蛋白就会向细胞发出生长和分裂的信号。它在将 GTP 转化为鸟苷二磷酸 (GDP) 时关闭。将 KRAS 转化为癌基因的突变将蛋白质锁定为活跃状态，永久地与 GTP 结合，导致细胞不受控制地生长。
为什么 KRAS 是一个如此难以解决的问题？大多数药物通过与蛋白质结构裂缝内的位点结合而发挥作用。据安进公司前任研究科学家维克多·西 (Victor Cee) 说，“药物几乎无法附着在这种蛋白质上。”
在筛选了一部分化学物质后，来自 Amgen 的研究人员团队发现了一种与 KRAS 分子弱结合的物质，该分子位于 GDP 结合位点附近的蛋白质浅口袋中。结构分析表明，进入下方更深的裂缝被组氨酸残基阻止。最终，他们发现了一系列可以取代组氨酸的药物，从而允许进入更深的裂隙。下图显示了 Lumakras (sotorasib)如何嵌入现在暴露在蛋白质表面的缝隙中。与该位点结合会改变附近 GDP 结合位点的构象，将 GDP 固定到位并将 KRAS 永久锁定在失活位置。旋转组氨酸残基的位置在图中以粉红色显示。Lumakras（以蓝色显示）与激活的突变氨基酸半胱氨酸（以黄色显示）共价连接。绑定 GDP 用白色、红色和深蓝色表示。图中绿色区域表示 KRAS 上与其他细胞蛋白相互作用的位点。
Lumakras
KRas G12C 与脱氧鸟苷二磷酸（左）和 AMG 510（右）结合。 粉红色区域显示候选药物旋转出的组氨酸。 黄色区域是 AMG 510 与半胱氨酸共价连接的地方。
可能需要将 Lumakras(sotorasib) 与其他药物结合使用，以最大限度地发挥单独使用 Lumakras 的益处。幸运的是，随着检查点抑制剂的出现，有几种有前景的新药可以与 Lumakras (sotorasib)联合使用，而不仅仅是一种附加作用。
FDA 对这种药物的加速批准标志着一个新的里程碑，不仅对于非小细胞肺肿瘤，而且对于突变 KRAS 的许多其他肿瘤，尤其是胰腺和结直肠肿瘤。筛选肿瘤中的突变 KRAS 可能为癌症治疗开辟新的前景，并在精准医学方面向前迈进了一步，为正确的肿瘤使用正确的药物。
Lumakras(sotorasib)的故事是关于坚持、决心和技术技巧的。这种药物的有效性开创了一个先例，可能会带来针对其他顽固性致癌基因的新药。“KRAS突变长期以来一直被认为对药物治疗具有耐药性，代表着某些癌症患者的真正需求尚未得到满足，”FDA癌症药物审查的最高官员Richard Pazdur在FDA发布的一份声明中说。多亏了这种新型药物，帮助正在进行中。
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