2026年9月23日，美国食品药品监督管理局正式批准Lyrfigtu（通用名：lirafugratinib）上市，用于治疗既往接受过系统性治疗、不可切除的局部晚期或转移性胆管癌成人患者，这些患者的肿瘤经检测携带成纤维细胞生长因子受体2（FGFR2）基因融合或其他重排。Lyrfigtu是一种高选择性、不可逆的FGFR2抑制剂，其获批基于名为REFOCUS的I/II期临床试验数据。
REFOCUS试验是一项多中心、开放标签、单臂研究，入组了116例既往接受过化疗或化疗联合免疫治疗、且未接受过FGFR抑制剂治疗的不可切除或转移性胆管癌患者。患者接受Lyrfigtu 70毫克每日一次口服给药，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。主要疗效终点为独立审查委员会根据RECIST v1.1标准评估的客观缓解率和缓解持续时间。
根据FDA公布的数据，Lyrfigtu在REFOCUS试验中取得的客观缓解率为46%（95%置信区间：36%至55%），中位缓解持续时间为11.8个月（95%置信区间：7.5至13.0个月）。在2026年胃肠道肿瘤研讨会上公布的进一步分析数据显示，该试验的疾病控制率达到96.5%，中位无进展生存期为11.3个月，中位总生存期为22.8个月。在11例既未接受过化疗也未接受过FGFR抑制剂治疗的患者亚组中，客观缓解率达到63%。
Lyrfigtu的作用机制特点在于其对FGFR2的高选择性。与已获批的泛FGFR抑制剂不同，Lyrfigtu为不可逆共价结合抑制剂，选择性靶向FGFR2，对FGFR1、FGFR3和FGFR4的抑制作用较弱。这一选择性特征使其在临床前研究中显示出对多种FGFR2激酶结构域耐药突变的活性，这些突变可导致患者对泛FGFR抑制剂产生获得性耐药。在REFOCUS试验中，Lyrfigtu也纳入了既往接受过泛FGFR抑制剂治疗后进展的患者，在该亚组中仍观察到23%的客观缓解率和77%的疾病控制率。
安全性方面，Lyrfigtu的处方信息包含针对眼部毒性、高磷血症和软组织矿化以及胚胎-胎儿毒性的警告与注意事项。在REFOCUS试验的安全性人群中，最常见的任何级别治疗相关不良事件包括指甲毒性（87.9%）、掌足红肿感觉异常综合征（81.9%）和口腔炎（78.4%）。最常见的3级及以上治疗相关不良事件为掌足红肿感觉异常综合征（32.8%）和口腔炎（12.1%）。值得注意的是，与泛FGFR抑制剂常见的高磷血症和腹泻相比，Lyrfigtu的这些事件发生率显著更低，高磷血症发生率为20.7%，腹泻为21.6%。因不良事件导致永久停药的比例为4.3%。
FGFR2基因融合或重排是胆管癌中较为明确的驱动基因变异，在肝内胆管癌中尤为常见。Lyrfigtu的获批为这一患者群体提供了新的二线治疗选择。此前，美国市场上已有两款FGFR抑制剂获批用于胆管癌的二线治疗：2020年获批的pemigatinib（可逆性FGFR1/2/3抑制剂）和2022年获批的futibatinib（不可逆泛FGFR抑制剂，适应症限于肝内胆管癌）。Lyrfigtu的获批标志着第三款FGFR靶向药物进入该治疗领域。
Lyrfigtu的研发历程中曾获得多项监管激励。该药物于2022年获得FDA授予的孤儿药资格，2023年获得突破性疗法认定。其新药申请通过加速审批途径提交，并获得了优先审评资格，最终在处方药使用者付费法案目标日期前获得批准。
在耐药机制方面，近期发表的研究对Lyrfigtu治疗后的获得性耐药进行了分析。通过对28例接受Lyrfigtu治疗患者的循环肿瘤DNA进行测序，研究发现耐药机制包括多克隆FGFR2激酶结构域突变和RTK-MAPK通路旁路激活。与泛FGFR抑制剂相比，Lyrfigtu治疗后的FGFR2 V565F/L和N550H/K突变频率降低，而M538I和L618F突变频率升高。该研究同时确认Lyrfigtu对多种泛FGFR抑制剂耐药突变仍保持活性。
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