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Mektovi比美替尼(Binimetinib)在低度浆液性卵巢癌中显示出有限活性

Mektovi比美替尼(Binimetinib)在3期MILO / ENGOT-ov11随机研究中显示了对低度浆液性卵巢癌患者的治疗活性。

在随机3期MILO / ENGOT-ov11研究(NCT01849874)中,MEK抑制剂Mektovi比美替尼(Binimetinib)(Mektovi)具有治疗低度浆液性卵巢癌(LGSOCs)患者的活性。但是,该试验未达到盲目的独立中央放射学评价(BICR)无进展生存期(PFS)的主要终点。

Mektovi比美替尼(Binimetinib)组BICR的中位PFS为9.1个月(95%CI,7.3-11.3),而对照组为10.6(95%CI,9.2-14.5)(HR,1.21; 95%CI,0.79-1.86) ,其中患者接受了医师选择的化学疗法。根据当地研究人员的评估,在化疗组中,使用Mektovi比美替尼(Binimetinib)(95%CI,9.1-17.7)的中位PFS为12.5个月,而在化疗组中为11.6个月(95%CI,10.0-16.1)(HR,0.87; 95%CI,0.56-1.34 )。

MEKTOVI/BINIMETINIB
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“尽管MILO / ENGOT-ov11试验未达到其主要终点,但Mektovi比美替尼(Binimetinib)确实显示出了临床上有意义的PFS和ORR,因此,在这种情况下,应将其视为可行的治疗选择,”研究作者由Bradley J领导医学博士僧侣写道。晚期LGSOC患者的中位OS [总体生存期]接近10年,在此期间,患者通常会因疾病而发病。目前,针对这种疾病的患者的治疗选择非常有限,很少能客观减轻疾病负担或延缓肿瘤进展。”

该研究将患者2:1随机分配,每天两次接受45 mgMektovi比美替尼(Binimetinib)(n = 201)或化疗(n = 102),后者是聚乙二醇化脂质体阿霉素(PLD),紫杉醇或托泊替康。继续治疗直至局部确定的进行性疾病,不可接受的毒性或无法继续接受方案指导的治疗。如果符合资格要求,则允许化疗组中的患者转用Mektovi比美替尼(Binimetinib)。

在进行中期分析的数据截止时,Mektovi比美替尼(Binimetinib)组的82%和化疗组的80%还活着。Mektovi比美替尼(Binimetinib)组中位总生存期(OS)为25.33个月(95%CI,18.46-未达到[NR]),而化疗组中位总生存期(OS)为20.83个月(95%CI,17.45-NR)(HR,0.85; 95% CI,0.49-1.48)。

MEKTOVI/BINIMETINIB
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Mektovi比美替尼(Binimetinib)的BICR客观缓解率(ORR)为16%,而化疗为13%,中位缓解持续时间(DOR)为8.05个月(95%CI,5.55-NR)与6.67个月(95%CI,3.71) -NR)。在数据截止时,来自Mektovi比美替尼(Binimetinib)组的23名患者和化疗组的8名患者正在进行反应。根据当地研究人员的评估,Mektovi比美替尼(Binimetinib)的ORR为18%,而化疗为13%,中位DOR为15.84个月(95%CI,10.41-NR)对9.89个月(95%CI,6.41-9.89)。

在2016年4月完成研究入组后,患者会收到中期结果的通知,并且可以根据需要继续接受治疗,直到达到治疗中断标准为止。此时,交叉停止。总体上,在收集了剩余数据之后,对341例患者进行了更新分析评估。Mektovi比美替尼(Binimetinib)(95%CI,7.5-12.9)的BICR中位PFS为10.4个月,而化疗组(HR,1.15; 95%CI,0.76-1.74)为11.5个月(95%CI,9.9-14.8),以及Mektovi比美替尼(Binimetinib)(95%CI,28.0-NR)的中位OS为34.6个月,而34.2个月(95%CI,21.6-NR)的中位操作系统分别为(HR,0.93; 95%CI,0.65-1.33)。根据当地研究者评估的最新反应数据,两组的ORR均为24%。

“重要的是要注意,在后续分析中,两个方面的OS估计值中位数都有所增加,这可能是由于最初的分析时,潜在的实质性随访相当大,中间值估计值的不稳定性(3年)。” Monk等人写道。

所有同意的具有足够档案组织的患者也接受了分子检测(n = 215)。总体而言,至少有5%的患者检测到47个突变。最常见的突变是KRAS,它发生在33%的患者中,并且似乎在研究的2个分支中出现频率均匀分布,而Mektovi比美替尼(Binimetinib)分支中有46名患者(32%),在研究中有24个患者(34%)。化疗组发生KRAS突变。

使用无偏二元分析评估最佳的ORR疗法作为二元反应,KRAS突变与对Mektovi比美替尼(Binimetinib)疗法的反应显着相关(OR,3.4; 95%CI,1.53-7.66;P = .003),而与化学疗法无关治疗(OR,2.13; 95%CI,0.67-6.81;P = .2)。当使用Mektovi比美替尼(Binimetinib)治疗时,该突变似乎也与PFS延长有关。在中位PFS KRAS谁收到Mektovi比美替尼(Binimetinib) -mutant患者是17.7个月(95%CI,12-NR)和10.8个月(95%CI,5.5-16.7)KRAS野生型臂(P = 0.006),而在化疗组中,KRAS的中位PFS为14.6个月(95%CI,9.4-NA)突变组与KRAS野生型组的11.5个月(95%CI,5.7-26.6)相比(P = .502)。

KRAS突变也显著与Mektovi比美替尼(Binimetinib)治疗的患者中本地最好的回应谁曾可更新的本地RECIST 1.1响应和分子数据,其中的44%,相关的KRAS与19%相比-mutant患者完全缓解或部分缓解KRAS野生型(P = .004)。

MEKTOVI/BINIMETINIB
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总体而言,Mektovi比美替尼(Binimetinib)组76%的患者经历了≥3级不良事件(AE),而化疗组中则为44%。Mektovi比美替尼(Binimetinib)中最常见的3级或更高级别AE包括血肌酐磷酸激酶升高(26%),呕吐(10%),腹泻(6%)和痤疮性痤疮皮炎(6%)。

导致永久终止治疗的AEs在Mektovi比美替尼(Binimetinib)组中占31%,而在化疗组中占17%。与掌ar红斑感觉异常相比,Mektovi比美替尼(Binimetinib)组中止治疗的最常见原因包括射血分数降低(4%),呕吐(3%),肠梗阻(2%)和视网膜静脉阻塞(2%)。综合征(5%)在化疗组中。Mektovi比美替尼(Binimetinib)组中有6例视网膜静脉阻塞,导致全部6例患者停药。研究人员指出,所有事件均已解决或解决,在研究中未观察到永久性失明或视力丧失。

接触研究药物的中位持续时间为4.1个月(范围0-24),而相对剂量强度的中位值为67.6%(范围6%-100%)。化疗组的中位暴露时间为4.1个月(范围0-18),在这一组中,有68%的患者接受了PLD,27%紫杉醇和5%拓扑替康。拓扑替康的中位相对剂量强度为71.3%,PLD为95.9%,紫杉醇为89.4%。

尽管该试验未达到其主要终点,但Monk等得出结论,“Mektovi在整个评估的功效终点中均显示出LGSOC的活性。化学疗法的反应大于预期。这项研究中观察到的安全性结果通常与已知的Mektovi安全性特征和MEK抑制剂类效应相符。”

参考

Monk BJ, Grisham RN, Banerjee S, et al. MILO/ENGOT-ov11: Binimetinib versus physician’s choice chemotherapy in recurrent or persistent low-grade serous carcinomas of the ovary, fallopian tube, or primary peritoneum. Journ Clin Oncol. doi: 10.1200/JCO.20.01164

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