固定疗程Mosunetuzumab(Lunsumio)在BTK抑制剂治疗后的复发/难治性套细胞淋巴瘤中展现初步疗效

近年来，随着肿瘤免疫治疗的快速发展，针对复发/难治性（R/R）套细胞淋巴瘤（MCL）的治疗策略也在不断更新。MCL是一种侵袭性较强的B细胞非霍奇金淋巴瘤，尽管BTK抑制剂（如Ibrutinib、Acalabrutinib等）在治疗中取得了一定成效，但部分患者仍会出现耐药或复发。因此，探索新的治疗方案成为临床研究的重点。mosunetuzumab-axgb(Lunsumio)是一种双特异性抗体，能够同时靶向CD20和CD3，通过激活T细胞来杀伤肿瘤细胞。本文基于2024年美国血液学会（ASH）年会上公布的一项II期临床试验（NCT02500407）数据，探讨固定疗程Mosunetuzumab单药治疗在BTK抑制剂暴露后的R/R MCL患者中的初步疗效和安全性。

研究背景与设计

研究背景

套细胞淋巴瘤（MCL）是一种罕见但侵袭性较强的B细胞非霍奇金淋巴瘤，尽管BTK抑制剂在治疗中显示出一定的疗效，但许多患者最终会发展为复发或难治性疾病。Lunsumio（Mosunetuzumab）是一种新型的双特异性抗体，能够同时结合CD20（表达于B细胞表面）和CD3（表达于T细胞表面），从而激活T细胞介导的肿瘤细胞杀伤作用。此前，Mosunetuzumab已在复发/难治性滤泡性淋巴瘤中显示出显著疗效，并获得批准。本研究旨在评估其在BTK抑制剂暴露后的R/R MCL患者中的疗效和安全性。

研究设计

这项II期临床试验（NCT02500407）纳入了25例既往接受过至少一种含BTK抑制剂治疗的复发/难治性MCL患者。患者接受静脉注射Mosunetuzumab，治疗周期为21天。在第1周期中，采用逐步递增的给药方案：第1天1 mg，第8天2 mg，第15天60 mg。从第2周期开始，患者在第1天接受60 mg，随后所有周期的第1天接受30 mg。达到完全缓解（CR）的患者在第8周期结束治疗，而达到部分缓解（PR）或疾病稳定（SD）的患者可继续治疗至多17个周期。

研究的主要终点是Mosunetuzumab的安全性和耐受性，特别是细胞因子释放综合征（CRS）的发生情况。次要终点包括完全缓解率（CR率）、总缓解率（ORR）、完全缓解持续时间（DOCR）、缓解持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。

患者基线特征

截至2024年5月13日的数据截止点，共有25例患者入组。患者的中位年龄为70岁（范围：50-89岁），其中92%的患者为Ann Arbor III/IV期疾病。在14例可获得Ki-67数据的患者中，4%的患者Ki-67指数低于30%，8%的患者Ki-67指数在30%-50%之间，44%的患者Ki-67指数高于50%。此外，84%的患者MCL国际预后指数（MIPI）评分大于6。

在肿瘤负荷方面，40%的患者肿瘤直径大于6 cm，20%大于7 cm，12%大于10 cm。28%的患者为母细胞型MCL，40%为经典MCL，52%的患者存在骨髓受累。患者既往接受治疗的中位线数为3线（范围：2-6线），其中80%的患者接受过3线或以上的治疗。92%的患者对最后一次治疗耐药，96%的患者对既往BTK抑制剂耐药，72%的患者曾接受过抗CD20治疗。

疗效分析

总体疗效

在所有接受治疗的患者中，Mosunetuzumab的总缓解率（ORR）为44.0%（95% CI，24.4%-65.1%），其中完全缓解率（CR率）为24.0%（95% CI，9.4%-45.1%），部分缓解率（PR率）为20.0%（95% CI，6.8%-40.7%）。中位缓解持续时间（DOR）为10.3个月（95% CI，2.3-19.5），中位完全缓解持续时间（DOCR）为18.0个月（95% CI，10.3-22.3）。

在中位随访54.5个月时，患者的中位总生存期（OS）为7.3个月（95% CI，3.6-25.9），中位无进展生存期（PFS）为3.7个月（95% CI，1.4-5.8）。

亚组分析

在高风险亚组中，Mosunetuzumab的疗效也显示出一定的稳定性。例如，在Ki-67指数≥30%的患者中，ORR为46.2%（95% CI，19.2%-74.9%）；在Ki-67指数≥50%的患者中，ORR为54.5%（95% CI，23.4%-83.3%）。在母细胞型MCL患者中，ORR为28.6%（95% CI，3.7%-71.0%），所有缓解均为完全缓解。在MIPI评分≥6的患者中，ORR为42.9%（95% CI，21.8%-66.0%）。

安全性分析

不良事件

在治疗期间，所有患者均报告了至少一种不良事件（AE），其中88%的患者报告了治疗相关不良事件（TRAE）。76%的患者发生了3级或以上的AE，其中52%为TRAE。未报告5级AE。56%的患者发生了严重AE（不包括致命性疾病进展），其中40%为TRAE。40%的患者因AE导致剂量中断，4%的患者因AE调整剂量，4%的患者因AE停药。

最常见的AE包括细胞因子释放综合征（CRS，52%）、疲劳（36%）和发热（36%）。3/4级AE中，中性粒细胞减少（28%）、低磷血症（20%）、血小板减少（16%）和贫血（12%）的发生率较高。CRS主要为低级别，48%的患者为1/2级CRS，4%的患者为3级CRS，未报告4级或以上CRS。CRS的中位持续时间为3天（范围：1-7天）。16%的CRS患者需要托珠单抗治疗，8%的患者接受了皮质类固醇治疗。

神经毒性

12%的患者报告了疑似免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS），包括1级意识模糊（n = 2）和2级谵妄（n = 1）。所有ICANS事件均发生在第1和第2周期，为低级别，且无需皮质类固醇干预即可缓解。

研究结论

固定疗程的Mosunetuzumab单药治疗在BTK抑制剂暴露后的复发/难治性MCL患者中显示出一定的临床活性，尤其是在高风险亚组中疗效稳定。其安全性特征与在复发/难治性滤泡性淋巴瘤中的表现一致，主要表现为低级别CRS，且多局限于第1周期。

 

复发/难治性套细胞淋巴瘤的治疗一直是临床上的难题，尤其是对BTK抑制剂耐药的患者。Mosunetuzumab的初步研究数据为这一患者群体提供了新的治疗选择，其独特的双特异性抗体机制和可控的安全性特征使其成为未来MCL治疗的重要研究方向。随着更多临床数据的积累和治疗方案的优化，Mosunetuzumab有望在MCL治疗领域发挥更大的作用，为患者带来更长的生存获益和更高的生活质量。

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