Olezarsen治疗中度高甘油三酯血症显著降低甘油三酯水平

心血管疾病是全球范围内的主要健康威胁之一，而高甘油三酯血症（ HTG）是其重要的风险因素。近年来，RNA靶向疗法的兴起为这一领域带来了新的治疗希望。2025年5月，Ionis Pharmaceuticals公布了Olezarsen在中度高甘油三酯血症患者中的Essence研究的积极顶线结果，为这一创新药物的临床应用提供了重要数据支持。

Olezarsen的药物机制与研发背景

Olezarsen是一种研究性的RNA靶向药物，旨在通过降低肝脏中载脂蛋白C-III（apoC-III）的产生来调节血液中的甘油三酯代谢。apoC-III是一种由肝脏合成的蛋白质，在甘油三酯代谢中起关键调控作用。过高的apoC-III水平会导致甘油三酯清除障碍，进而引发高甘油三酯血症。Olezarsen通过抑制apoC-III的合成，有望从根本上改善患者的血脂异常。

目前，Olezarsen正在两项III期临床试验（CORE和CORE2）中评估其治疗严重高甘油三酯血症（sHTG）的效果。此外，该药物已在美国获批用于治疗家族性乳糜微粒血症综合征（FCS），商品名为TRYNGOLZA™。

Essence研究的设计与主要结果

Essence研究（NCT05610280）是一项全球性、多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验，由Ionis Pharmaceuticals与其研究合作伙伴TIMI研究组共同开展。该研究共纳入1,478名年龄在18岁及以上的中度高甘油三酯血症患者（空腹甘油三酯水平≥150 mg/dL至<500 mg/dL），这些患者均被诊断为或有动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）风险。

研究设计如下：

• 参与者被随机分配接受每月50 mg（n=276）或80 mg（n=832）的Olezarsen或安慰剂（n=369）皮下注射，为期12个月。
• 所有参与者在筛选前至少4周内接受了稳定且优化的标准降脂治疗。

主要终点与关键结果

研究的主要终点是6个月时空腹甘油三酯水平相较于基线的百分比变化（与安慰剂相比）。结果显示：

• 80 mg剂量组的Olezarsen使甘油三酯水平显著降低61%（p <0.0001）。
• 50 mg剂量组的Olezarsen使甘油三酯水平显著降低58%（p <0.0001）。

此外，Olezarsen达到了所有关键次要终点，包括：

• 12个月时甘油三酯水平的百分比变化。
• 达到空腹甘油三酯水平<150 mg/dL的患者比例。
• 其他血脂参数（如apoC-III、残余胆固醇、非高密度脂蛋白胆固醇和apoB）的改善。

值得注意的是，绝大多数患者的甘油三酯水平降至正常范围（<150 mg/dL），这表明Olezarsen在调节血脂方面具有显著效果。

安全性及耐受性分析

在Essence研究中，Olezarsen表现出良好的安全性和耐受性。最常见的治疗相关不良事件是注射部位反应，且大多数为轻度。与安慰剂相比，Olezarsen组的不良事件发生率未显示显著增加，这表明该药物在临床应用中具有较高的安全性。

高甘油三酯血症的临床意义

甘油三酯是人体用于能量储存的一种脂肪，正常成年人的理想水平应低于150 mg/dL。当空腹甘油三酯水平超过150 mg/dL时，即可诊断为高甘油三酯血症；若超过500 mg/dL，则称为严重高甘油三酯血症（sHTG）。sHTG患者面临急性胰腺炎（AP）和动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的高风险，尤其是甘油三酯水平超过880 mg/dL的个体（如FCS患者），其急性胰腺炎的发生风险显著增加。

目前的标准降脂疗法虽能部分改善患者的血脂水平，但仍有许多患者的甘油三酯未能得到有效控制。Olezarsen的研发为这一人群提供了新的治疗选择，特别是其RNA靶向机制可能为长期血脂管理带来突破。

Essence研究的积极结果为Olezarsen在中度高甘油三酯血症患者中的应用提供了有力支持。该药物不仅显著降低了患者的甘油三酯水平，还表现出良好的安全性和耐受性。随着后续CORE和CORE2研究数据的公布，Olezarsen有望成为严重高甘油三酯血症治疗的重要选择。

目前，Olezarsen尚未获批用于sHTG的适应症，但其在FCS中的成功应用已为未来的扩展适应症奠定了基础。这一创新药物的进展标志着RNA靶向疗法在代谢性疾病领域的重要突破，为高甘油三酯血症患者带来了新的希望。

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