在先前已接受免疫治疗但在局部晚期或转移性环境中不适合使用顺铂的患者，观察到持久的反应

2020年10月12日Astellas和SeaGen公司宣布，在关键的2期单臂临床试验EV-201的第二批患者中获得了积极的总体结果。队列正在评估抗体-药物偶联Padcev(Enfortumab vedotin-ejfv)用于局部局部晚期或转移性尿路上皮癌的患者，这些患者先前已用PD-1 / L1抑制剂治疗且未接受含铂化疗且不适合使用顺铂。结果显示，每项独立的独立中央评价的客观缓解率（ORR）为52％[95％置信区间（CI）：40.8，62.4]，中位缓解期为10.9个月。超过5％的患者中最常报告的与治疗相关的3级或以上不良事件为：中性粒细胞减少，皮疹，疲劳，脂肪酶增加，腹泻，食欲下降，贫血和高血糖。该试验第2组的数据将提交给即将举行的科学大会展示，并将与监管机构进行讨论。

Padcev(Enfortumab vedotin-ejfv)是针对Nectin-4的一流抗体药物偶联物（ADC），Nec​​tin-4是一种位于细胞表面并在膀胱癌中高度表达的蛋白质。1,2根据该试验第一批研究的结果，美国食品药品监督管理局（FDA）于2019年加快了对Padcev(Enfortumab vedotin-ejfv)的批准，其中包括在铂类化疗期间或之后疾病进展的患者以及PD-1 / L1抑制剂。

纽约大学劳拉分校医学助理教授，生殖泌尿内科肿瘤计划主任，医学博士，医学副教授Arjun Balar表示：“接受免疫治疗且不适合顺铂治疗的晚期尿路上皮癌是一种特别难以治疗的疾病。” Langone Health和该试验的研究者。“通常，这些患者体弱，患有尿路上皮癌以外的多种合并症，并且不能耐受免疫治疗以外的其他治疗，导致许多患者完全终止治疗。”

“我们致力于为难以治疗的癌症患者开发新的治疗方法，例如那些局部晚期或转移性尿路上皮癌的患者，这些患者在用PD-1或PD-L1抑制剂治疗后已经进展并且不适合进行顺铂治疗” ，Astellas高级副总裁兼肿瘤治疗领域负责人Andrew Krivoshik博士说。“我们期待与包括FDA在内的监管机构讨论这些数据。”

Seagen首席医学官罗杰·丹西（Roger Dansey）医师表示：“这是第一个报告晚期尿路上皮癌患者客观反应的试验，该患者先前曾接受过免疫治疗，但由于肾脏功能不足或其他情况而不能在这种情况下接受顺铂治疗。” 。“这些来自EV-201的有希望的新数据可能支持监管应用，以扩大在免疫治疗后癌症进展且不适合使用顺铂的美国患者中使用Padcev(Enfortumab vedotin-ejfv)。”

尿道癌是最常见的膀胱癌类型（占病例的90％），也可以在肾盂（尿液聚集在肾脏内），输尿管（将肾脏与膀胱连接的管）周围的尿道上皮细胞中发现）和尿道。到2020年，全球将有580,000人被诊断出患有膀胱癌，而膀胱癌将归因于全球约210,000人的死亡。

关于EV-201试验

EV-201试验（NCT03219333）是Padcev(Enfortumab vedotin-ejfv)的单臂，关键的2期临床试验，用于先前已接受过PD-1或PD-PD治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者L1抑制剂，包括那些也接受过含铂化学疗法治疗的患者（队列1）和在这种情况下未接受含铂化学疗法且不适合使用顺铂的患者（队列2）。该试验在全球多个中心招募了第一组的128位患者和第二组的91位患者。5主要终点是根据每项独立的中央评价得出的客观缓解率。次要终点包括评估反应持续时间，疾病控制率，无进展生存期，总体生存期，安全性和耐受性。

关于Padcev(Enfortumab vedotin-ejfv)

Padcev(Enfortumab vedotin-ejfv)在被批准由美国食品和药物管理局（FDA）2019月，并适用于治疗成年患者的局部晚期或转移性泌尿道上皮癌谁曾收到一个程序性死亡受体1（PD-1）或程序性死亡配体1（PD-L1）抑制剂和含铂的化疗，在（新辅助）手术之前或之后（辅助）手术或处于局部晚期或转移性环境中。根据肿瘤反应率，Padcev(Enfortumab vedotin-ejfv)已获得FDA加速批准计划的批准。继续批准该适应症可能要取决于验证性试验中对临床益处的验证和描述。

Padcev(Enfortumab vedotin-ejfv)是针对Nectin-4的一流抗体药物偶联物（ADC），Nectin-4是一种位于细胞表面并在膀胱癌中高度表达的蛋白质。非临床数据表明，Padcev(Enfortumab vedotin-ejfv)的抗癌活性是由于其与表达Nectin-4的细胞结合，然后将抗肿瘤剂单甲基澳瑞他汀E（MMAE）内在化并释放到细胞中，导致细胞不能繁殖（细胞周期停滞）和程序性细胞死亡（细胞凋亡）。Padcev(Enfortumab vedotin-ejfv)由Astellas和Seagen共同开发。

Padcev(Enfortumab vedotin-ejfv)重要安全信息

警告和注意事项

高血糖症发生在接受过Padcev(Enfortumab vedotin-ejfv)治疗的患者中，包括死亡和糖尿病酮症酸中毒（DKA），无论是否患有糖尿病。体重指数较高的患者和基线A1C较高的患者，3-4级高血糖的发生率持续增加。在一项临床试验中，有8％的患者发生3-4级高血糖。基线血红蛋白A1C≥8％的患者被排除在外。密切监测患有糖尿病或高血糖症或有此风险的患者的血糖水平。如果血糖升高（> 250 mg / dL），则停用Padcev(Enfortumab vedotin-ejfv)。

临床试验中，接受Padcev(Enfortumab vedotin-ejfv)治疗的310例患者中有49％发生了周围神经病变（PN），主要是感觉异常。2％经历了3级反应。在一项临床试验中，接受或不伴有周围神经病变的Padcev(Enfortumab vedotin-ejfv)治疗的患者发生周围神经病变。≥2级的中位发作时间为3.8个月（范围：0.6至9.2）。神经病导致6％的患者停药。上一次评估时，有19％的人拥有完整的分辨率，而26％的人有部分改善。监测患者是否出现新的或恶化的周围神经病症状，并在发生周围神经病时考虑剂量中断或Padcev(Enfortumab vedotin-ejfv)剂量减少。发生≥3级周围神经病变的患者，永久停用Padcev(Enfortumab vedotin-ejfv)。

在接受Padcev(Enfortumab vedotin-ejfv)治疗的310位患者中，有46％发生了眼部疾病。这些事件大多数涉及角膜，包括角膜炎，视力模糊，角膜缘干细胞缺乏症和其他与干眼有关的事件。在使用Padcev(Enfortumab vedotin-ejfv)的过程中，有36％的患者出现干眼症状，有14％的患者出现视力模糊。症状性眼病发作的中位时间为1.9个月（范围：0.3至6.2）。监视患者的眼部疾病。如果眼部症状出现或无法解决，请考虑使用人工泪液预防干眼症和进行眼科评估。如果经过眼科检查后发现有眼科局部类固醇治疗，可以考虑。对于症状性眼部疾病，请考虑中断Padcev(Enfortumab vedotin-ejfv)的剂量或降低剂量。

皮肤反应在临床试验中，在接受Padcev(Enfortumab vedotin-ejfv)治疗的310位患者中，有54％发生了这种疾病。26％（26％）的患者出现了斑丘疹和30％的瘙痒。3-4级皮肤反应发生在10％的患者中，包括对称的药物相关性三叉和弯曲性皮层瘤（SDRIFE），大疱性皮炎，剥脱性皮炎和掌-红斑感觉异常。在一项临床试验中，发生严重皮肤反应的中位时间为0.8个月（范围：0.2至5.3）。在发生皮疹的患者中，65％的患者可以完全解决，22％的患者可以部分改善。监视患者的皮肤反应。根据临床指示，考虑采取适当的治疗方法，例如局部皮质类固醇和抗组胺药治疗皮肤反应。对于严重的（第3级）皮肤反应，暂停Padcev(Enfortumab vedotin-ejfv)，直到改善或解决并进行适当的治疗。在出现4级或复发3级皮肤反应的患者中，永久停用Padcev(Enfortumab vedotin-ejfv)。

输注部位外渗施用Padcev(Enfortumab vedotin-ejfv)后，观察到了外渗引起的皮肤和软组织反应。在310名患者中，有1.3％的患者出现了皮肤和软组织反应。反应可能会延迟。红斑，肿胀，体温升高和疼痛加剧，直到外渗后2-7天，并在高峰后1-4周内消失。1％（1％）的患者发生继发性蜂窝织炎，大疱或剥脱引起的渗出反应。在开始使用Padcev(Enfortumab vedotin-ejfv)之前，请确保有足够的静脉通路，并在给药过程中监测可能的外渗。如果发生渗出，停止输液并监测不良反应。

胚胎-胎儿毒性Padcev(Enfortumab vedotin-ejfv)对孕妇给药可引起胎儿伤害。告知患者胎儿的潜在危险。劝告有生殖潜力的女性患者在Padcev(Enfortumab vedotin-ejfv)治疗期间和最后一次给药后的2个月内使用有效的避孕方法。建议具有生殖潜能的女性伴侣的男性患者在接受Padcev(Enfortumab vedotin-ejfv)治疗期间以及最后一次给药后的4个月内使用有效的避孕方法。

不良反应

用Padcev(Enfortumab vedotin-ejfv)治疗的患者中有46％发生严重不良反应。最常见的严重不良反应（≥3％）是尿路感染（6％），蜂窝织炎（5％），高热性中性粒细胞减少症（4％），腹泻（4％），败血症（3％），急性肾损伤（3） ％），呼吸困难（3％）和皮疹（3％）。致命的不良反应发生在3.2％的患者中，包括急性呼吸衰竭，吸入性肺炎，心脏疾病和败血症（每人0.8％）。

导致停药的不良反应发生在16％的患者中；导致停药的最常见不良反应是周围神经病变（6％）。导致剂量中断的不良反应发生在64％的患者中；导致剂量中断的最常见不良反应是周围神经病（18％），皮疹（9％）和疲劳（6％）。导致剂量降低的不良反应发生在34％的患者中；导致剂量减少的最常见不良反应是周围神经病（12％），皮疹（6％）和疲劳（4％）。

最常见的不良反应（≥20％）为疲劳（56％），周围神经病变（56％），食欲下降（52％），皮疹（52％），脱发（50％），恶心（45％），消化不良（42％），腹泻（42％），干眼症（40％），瘙痒（26％）和皮肤干燥（26％）。最常见的≥3级不良反应（≥5％）是皮疹（13％），腹泻（6％）和疲劳（6％）。

实验室异常

在一项临床试验中，报告的3-4级实验室异常≥5％，包括：淋巴细胞减少（10％），血红蛋白减少（10％），磷酸盐减少（10％），脂肪酶增加（9％），钠减少（8％），葡萄糖增加（8％），尿酸盐增加（7％），中性粒细胞减少（5％）。

药物相互作用

其他药物 对Padcev(Enfortumab vedotin-ejfv)的影响与强效CYP3A4抑制剂同时使用可能会增加MMAE的游离暴露，这可能会增加Padcev(Enfortumab vedotin-ejfv)毒性的发生率或严重性。当Padcev(Enfortumab vedotin-ejfv)与强效CYP3A4抑制剂同时给予时，应密切监测患者的毒性迹象。

特定人群

哺乳期建议哺乳期妇女在Padcev(Enfortumab vedotin-ejfv)治疗期间以及最后一次服药后至少3周内不要母乳喂养。

肝功能不全在中度或重度肝功能不全的患者中避免使用Padcev(Enfortumab vedotin-ejfv)。

关于Astellas

Astellas Pharma Inc.是一家制药公司，在全球70多个国家开展业务。正在推广“重点领域方法”，该方法旨在通过关注生物学和形态学来发现不断开发新药物的机会，以解决具有高度未满足医疗需求的疾病。

关于Seagen

Seagen Inc.是一家全球性生物技术公司，致力于发现，开发和商业化可转化的癌症药物，从而对人们的生活产生重大影响。Seagen总部位于华盛顿州西雅图市，并在加利福尼亚，加拿大，瑞士和欧盟设有分支机构。

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