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胆道癌治疗的未来!Pemazyre和Tibsovo临床效果分析

尽管胆道癌的遗传构成很丰富,但直到最近,该领域才显示出在晚期环境中使用有效的靶向药物(培美替尼Pemazyre依维替尼Tibsovo)治疗患者的益处。

Flavio G.Rocha,医学博士,FACS,FSSO

Flavio G. Rocha博士解释说,尽管胆道癌的遗传构成很丰富,但直到最近,该领域才显示出使用有效靶向药物治疗患者的益处,例如在晚期环境中使用Pemazyre(pemigatinib培美替尼)和Tibsovo(ivosidenib依维替尼)。 他补充说,在检查术前环境中,检查可采取行动的目标有望继续保持这种势头。

“胆管癌最令人兴奋的发展是分子图谱的未来,”Rocha说,他是Hedinger主席,外科肿瘤学部门的负责人,同时也是Knight癌症研究所的首席医生,在第六届胃肠肿瘤学院的演讲中,由医师教育资源®有限责任公司主办的项目。

分子轮廓分析潜在应用的首批证明之一来自2期FIGHT-202试验,该试验将具有FGFR状况且经过局部治疗的局部晚期或转移性胆管癌患者分层为3个队列。队列A(计划中,n = 100)由具有FGFR2融合或重排的患者组成,队列B(计划中,n = 20)由具有其他FGF / FGFR改变的患者组成,队列C(计划的,n = 20)由以下没有FGF / FGFR改变的患者组成。所有患者每天接受一次13.5 mg Pemazyre(pemigatinib培美替尼)(一种选择性的FGFR1 / 2/3口服抑制剂),疗程为2周/ 1周。

主要终点(通过独立的中央评估确认为队列A的客观缓解率)为35.5%,中位缓解时间为7.5个月。35.5%的ORR包括3例(2.8%)完全缓解和35例(32.7%)部分缓解以及50例(46.7%)病情稳定的患者,疾病控制率为82%。

在中位随访时间为15.4个月,中位治疗时间为7.2个月时,具有FGFR2 融合/重排的患者中位总生存期(OS)为21.1个月 (95%CI,14.8,不可评估[NE];队列)一种)。 在进行19.9个月的中位随访后,具有其他FGF / FGFR改变的患者(95%CI,2.1-10.6;队列B)的中位OS仅6.7个 月,而在FGF / FGFR 改变后没有FGF / FGFR改变的患者中仅4.0个月 中位随访24.2个月(95%CI,2.3-6.5;队列C)。

Rocha说:“到目前为止,具有[ FGFR2 ]融合和易位的队列确实受益最大。” “在二线治疗中,我们在该人群中看到的中位OS为21个月,这远远超出了ABC-06试验(即FOLFOX)的当前标准。”

Pemazyre,pemigatinib,培米替尼
Pemazyre,pemigatinib,培米替尼,培美替尼

2020年4月,FDA根据FIGHT-202试验的初步结果批准Pemazyre(pemigatinib培美替尼)用于治疗经既往治疗的、局部晚期或转移性胆管癌伴FGFR2融合或重排的患者。

其他正在研究的用于胆管癌的FGFR抑制剂包括infigratinib,该药物目前在FDA中处于优先审查状态,以及futibatinib,derazantinib和erdafitinibBalversa)。所有这些在FGFR2融合阳性胆管癌患者中显示出的ORR约为20.7%至57%

Rocha说:“由于我们不想等待(高级阶段)的结果,因此与胆管癌基金会合作,我们正在OPT-IC试验中研究[新辅助治疗]的概念。”

在肝内胆管癌FGFR2融合的最佳术前治疗(OPT-IC)试验(NCT03579771)中,可切除的肝内胆管癌患者将进行循环肿瘤DNA的分子谱分析,然后进行1个周期的吉西他滨、白蛋白-紫杉醇(Abraxane)和顺铂(GAP)化疗。FGFR2融合的患者(计划,n = 10)将继续接受2个周期的FGFR2抑制剂,随后进行手术和辅助治疗,而未进行FGFR2融合的患者(计划,n = 30)将接受另外2个周期的GAP化疗,随后进行手术和辅助治疗。

可行性将作为研究的主要结果,其次是缓解和无复发生存。

Tibsovo
Tibsovo

Rocha说,IDH突变是另一种常见的改变,可以在肝外和肝内胆管癌和胆囊癌中看到。

ClarIDHy 3期试验的结果将Tibsovo(ivosidenib依维替尼)应用于IDH1突变患者。在这项试验中,预先治疗过idh1突变型胆管癌的患者被随机分为2:1组和500mg组,每日1次,28天为一个周期(±2天;N = 124)或安慰剂(N = 61),值得注意的是,对于疾病进展的患者,允许从安慰剂组向Tibsovo(ivosidenib依维替尼)组交叉。

盲独立放射中心的无进展生存期(PFS)为本研究的主要终点。Tibsovo(ivosidenib依维替尼)和安慰剂组的中位无进展生存期分别为2.7个月和1.4个月(HR,0.37; 95%CI,0.25-0.54;  P  <.001)。Tibsovo(ivosidenib依维替尼)组的6个月无进展生存期(PFS)率为32%,安慰剂组则无法评估。12个月无进展生存率分别为22%和无法评估。疾病控制率分别为53%和28%。

IDH1抑制剂还显示OS的非统计学显著改善。尽管大多数患者都选择了Tibsovo(ivosidenib依维替尼)(57%),但Tibsovo(ivosidenib依维替尼)导致死亡风险降低的趋势为31%(HR,0.69; 95%CI,0.44-1.10;  P  = .06)。

Tibsovo(ivosidenib依维替尼)的中位OS为10.8个月,而安慰剂为9.7个月。在6个月时,Tibsovo(ivosidenib依维替尼)组中67%的患者还活着,而安慰剂组中则为59%。到第12个月时,Tibsovo(ivosidenib依维替尼)的OS率为48%,而安慰剂为38%。

为了调整两组间的高交叉率,研究人员进行了一项分析,研究了安慰剂的维持秩的结构失效时间(RPSFT)。根据RPSFT数据,Tibsovo(ivosidenib依维替尼)的死亡风险降低了54%(HR,0.46; 95%CI,0.28-0.75;P <.001)。

Rocha说:“基于交叉分析,OS数据并不显著,但当你真正查看调整后的数据(包括Tibsovo(ivosidenib依维替尼)组最初接受安慰剂治疗的患者)时,我们发现10.8个月与6个月的显著差异。”

根据3期ClarIDHy试验的结果,在2021年3月1日,Tibsovo(ivosidenib依维替尼)片剂的补充新药申请已提交给FDA,作为以前治疗过IDH1突变的胆管癌患者的潜在治疗选择 。

Rocha总结道:“我们真的希望能够专注于目标,并尝试在术前应用这些目标。”

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