单药Pirtobrutinib(Jaypirca)在复发/难治滤泡性淋巴瘤中显示出早期活性

滤泡性淋巴瘤（FL）是一种慢性、渐进、难以治愈的疾病，常伴有频繁的复发。针对曾接受多次治疗的FL患者，寻找有效的治疗方案至关重要。近期，通过BRUIN试验（NCT03740529）的研究结果，我们发现Pirtobrutinib（Jaypirca）单药治疗在早期展现出令人鼓舞的活性，为FL患者提供了新的治疗选择。

Pirtobrutinib单药治疗的疗效结果

在BRUIN试验的第1/2期研究中，以Pirtobrutinib作为单一治疗药物，显示出在一组经过充分治疗的复发/难治FL患者中，具有显著的疗效和可接受的安全性。在48名可评估疗效的患者中，整体反应率（ORR）达到50%，包括完全缓解率（CR）为14.6%。此外，在18.4个月的中位随访中，反应持续时间（DOR）中位数为5.5个月。随访时间为16.8个月时，中位无进展生存期（PFS）为5.8个月，总生存期（OS）中位数尚不可评估。

医学博士Nirav N. Shah在数据口头报告中指出：“FL是一种慢性、渐进、难以治愈的疾病，常常伴随着频繁的复发。遗憾的是，随着每一次治疗线的增加，生存结果都会逐渐下降。此前的一些数据关注共价BTK抑制剂在复发/难治FL中的作用，但总体上，单药疗效有限，ORR大约为20%至38%。因此，我们着重研究了Pirtobrutinib，一种非共价BTK抑制剂，用于复发/难治FL患者。”

BRUIN试验设计

BRUIN试验是一项剂量递增和扩展研究，纳入了包括FL在内的成年患者，共166名曼托细胞淋巴瘤患者，317名慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤患者以及295名其他组织学亚型患者。患者入组要求年满18岁，ECOG表现状态为2级或以下，曾接受过前期治疗，并有需要治疗的活动性疾病。

在第1期剂量递增和扩展阶段，患者接受每日一次的Pirtobrutinib单药治疗，剂量范围从25mg到300mg。在第2期部分，患者接受每日一次的200mg Pirtobrutinib治疗。

试验的第1阶段的共同主要终点包括确定最大耐受剂量以及推荐的第2期剂量。在第1b期，共同主要终点是确定Pirtobrutinib与Venetoclax以及Venetoclax和Rituximab联合应用的安全性。第2期的主要终点是独立审查委员会评估的ORR。次要终点包括OS、DOR、PFS、药代动力学和安全性。

受试者基线特征

入组时，患者的中位年龄为64.5岁（范围37-85岁）。大多数患者的ECOG表现状态为0级（54%），涉及的淋巴结位点4个或以下（46%），肿瘤体积小于5cm（69%），Ann Arbor分期III/IV期疾病（81%），以及基线乳酸脱氢酶水平未超过正常上限（71%）。FLIPI风险组中，19%的患者属于FLIPI低风险组，随后是中风险组（29%），高风险组（46%）和缺失（6%）。

亚组分析结果

亚组分析结果显示，Pirtobrutinib在特定亚组中表现出活性。未曾接受化疗加抗CD20单克隆抗体的患者（n = 5），FLIPI低风险患者（n = 9）以及先前接受过cBTK抑制剂治疗的患者（n = 4）的ORR分别为80%（95% CI，28.4%-99.5%）、77.8%（95% CI，40.0%-97.2%）和75%（95% CI，19.4%-99.4%）。

FLIPI低风险、中风险和高风险患者的中位PFS分别为8.1个月（95% CI，3.5-NE）、6.9个月（95% CI，3.5-NE）和5.3个月（95% CI，1.9-7.3）。18个月的PFS率分别为44.4%（95% CI，13.6%-71.9%）、44%（95% CI，16.8%-68.4%）和24.1%（95% CI，8.8%-43.4%）。在各亚组中的中位OS分别为NE（95% CI，NE-NE）、NE（95% CI，10.4-NE）和21.2个月（95% CI，10.6-NE）；18个月的OS率分别为100%（95% CI，100%-100%）、90%（95% CI，47.3%-98.5%）和60.3%（95% CI，35.7%-78.0%）。

安全性评估

在安全性方面，任何等级的不良事件（AEs）包括腹泻（29.2%）、疲劳（25.0%）、恶心（22.9%）、关节痛（18.8%）、背痛（18.8%）和中性粒细胞减少（16.7%）；这些事件的发生率分别为2.1%、4.2%、2.1%、0%、0%和14.6%。报告的任何等级的特殊兴趣的不良事件包括感染（47.9%）、皮疹（14.6%）、淤血（10.4%）、出血（6.3%）、高血压（4.2%）和心房颤动/扑动（2.1%）；这些事件在18.8%、2.1%、0%、0%、2.1%和0%的患者中分别发生在3级或更高的程度。

与治疗相关的任何等级的不良事件（TRAEs）包括腹泻（8.3%）、疲劳（14.6%）、恶心（12.5%）、关节痛（8.3%）和中性粒细胞减少（10.4%）；2.1%的患者经历了3级或更高程度的治疗相关恶心，8.3%的患者经历了3级或更高程度的治疗相关中性粒细胞减少。任何等级的特殊兴趣TRAE包括感染（8.3%）、皮疹（8.3%）、淤血（2.1%）、出血（2.1%）和心房颤动/扑动（2.1%）；2.1%的患者经历了3级或更高程度的治疗相关皮疹。

在FL患者中，Pirtobrutinib的中位治疗时间为7.6个月。由于TRAEs，2.1%的患者停止使用Pirtobrutinib。由于TRAEs导致剂量减少的患者占8.3%。

结论

综合以上数据，可以初步推断Pirtobrutinib作为一种临床意义明显的选择，适用于复发/难治FL患者。然而，进一步的数据和研究仍然是必要的，以更全面地了解其长期疗效和安全性。Pirtobrutinib的出现为这一特定患者群体提供了一线曙光，为未来的个体化治疗打下了基础。

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