肌萎缩侧索硬化症（ALS）是一种以运动神经元进行性丧失为特征的神经退行性疾病，患者在症状出现后通常存活2至5年，主要死因为呼吸肌麻痹导致的呼吸衰竭。日本约有1万名ALS患者，全球范围内尚无治愈手段，已获批的疾病修饰治疗药物数量有限。在这一背景下，2024年9月24日，日本厚生劳动省批准了卫材株式会社研发的Rozebalamin（Mecobalamin，甲钴胺注射液，25mg/瓶）用于延缓ALS患者的功能障碍进展，这是日本近9年来第三种获批的ALS治疗药物，也是全球最新获批的ALS疾病修饰治疗药物。
甲钴胺(Rozebalamin)作为维生素B12的活性形式，此前在日本以Methycobal的商品名上市，规格为500μg注射剂，用于周围神经病变和巨幼红细胞性贫血的治疗。自20世纪90年代起，日本厚生劳动省的研究团队开始探索超高剂量甲钴胺对ALS的潜在疗效。2006年，卫材公司启动了761试验（II/III期临床研究），在373名ALS患者中评估了甲钴胺25mg和50mg的疗效，给药方式为每周两次肌肉注射，持续3.5年。该试验在2014年完成，未显示主要终点存在显著差异。然而，事后分析提示，在症状出现后1年内的早期患者中，50mg剂量组可能具有潜在获益。基于这一发现，研究者设计了JETALS试验以进一步验证。
JETALS是一项多中心、安慰剂对照、双盲、随机的III期临床研究，由德岛大学梶龙儿特任教授担任主要研究者，德岛大学医学部神经内科学讲座泉有一教授和千叶大学医学部神经内科学讲座桑原聡教授担任协调研究者。研究在日本24个三级神经学中心进行，共纳入130名ALS患者。该研究由日本医学研究与发展机构资助，于2022年在JAMA Neurology期刊发表了主要结果。
入组患者需满足严格的筛选条件：罹病期间在1年以内；符合Updated Awaji标准中的definite、probable或probable-laboratory supported诊断标准；ALS重症度为1度或2度；给药前12周内修订ALS功能评定量表（ALSFRS-R）总分下降1至2分；用力肺活量（%FVC）超过60%。患者按1:1比例随机分配至甲钴胺50mg组或安慰剂组，每周两次肌肉注射，持续16周。观察期结束时，甲钴胺50mg组ALSFRS-R平均总分为42.4±2.6分（65例），安慰剂组为42.3±2.7分（64例），两组基线水平均衡。
主要评价终点为从观察期结束至治疗期第16周时ALSFRS-R总分的变化量。结果显示，甲钴胺50mg组ALSFRS-R总分变化为-2.7分（95%置信区间：-3.9至-1.5），安慰剂组为-4.6分（95%置信区间：-5.8至-3.4），两组变化量差异为2.0分（95%置信区间：0.4至3.5），p值为0.012，验证了甲钴胺50mg相对于安慰剂的优效性。这一结果意味着甲钴胺组的功能衰退速度较安慰剂组减缓了约43%。16周治疗期末，甲钴胺50mg组ALSFRS-R平均总分为39.3±4.5分（63例），安慰剂组为37.5±5.9分（63例）。
在ALSFRS-R各亚项评分中，甲钴胺组在精细运动功能、粗大运动功能及肢体功能总分方面的下降幅度显著小于安慰剂组。延髓功能和呼吸功能的变化在两组间未显示出显著差异，研究者认为这可能与这些功能在疾病后期才受到显著影响有关。值得注意的是，研究还观察到，在接受利鲁唑治疗的患者中，甲钴胺联合利鲁唑使ALSFRS-R评分下降减缓了45%，体外试验也显示甲钴胺与利鲁唑联合应用可增强运动神经元的存活。
安全性方面，药物不良反应发生率在安慰剂组为1.6%（1/64例），在甲钴胺50mg组为7.7%（5/65例）。甲钴胺组观察到的不良反应包括便秘、注射部位疼痛、发热、心电图QT间期延长及皮疹，每种不良反应的发生率均为1.5%（各1/65例）。这些不良反应均为轻度，未出现严重不良事件。整个治疗期间，甲钴胺表现出良好的耐受性。
在完成16周治疗期后，患者可转入继续给药期，继续接受甲钴胺50mg每周两次肌肉注射。截至2022年6月28日数据截止时，长期随访数据显示，治疗期原安慰剂组患者在转用甲钴胺后，其ALSFRS-R评分变化趋势与治疗期即接受甲钴胺治疗的患者相似。在整个治疗及继续给药期间，甲钴胺给药患者的不良反应发生率为7.9%（10/126例），未出现2例以上的相同不良反应。长期数据还显示，治疗期甲钴胺组患者在40周、64周、112周、160周及208周时的ALSFRS-R平均总分分别为34.1±8.1分（54例）、31.7±9.6分（39例）、28.3±10.6分（26例）、24.8±10.9分（14例）及20.4±14.0分（5例）。
甲钴胺(Rozebalamin)是维生素B12的活性形式，作为蛋氨酸合成酶的辅酶，参与将同型半胱氨酸转化为蛋氨酸的代谢过程。同型半胱氨酸被认为与神经变性相关，甲钴胺通过抑制同型半胱氨酸介导的神经变性发挥神经保护作用。此外，蛋氨酸与腺苷缩合生成S-腺苷甲硫氨酸（SAM），后者在蛋白质损伤修复中作为甲基供体。甲钴胺被认为通过SAM途径修复神经退行性病变。在非临床研究中，甲钴胺在Wobbler小鼠模型中抑制了前肢握力下降，增加了二头肌重量和肌皮神经纤维数量；在G93A突变人SOD1转基因小鼠中显示出延长生存天数的趋势。在体外试验中，甲钴胺对氧化应激引起的神经突起损伤具有抑制作用，并可抑制谷氨酸及硝普钠诱发的神经细胞死亡，以及同型半胱氨酸诱发的细胞凋亡。
药代动力学研究显示，单次肌肉注射甲钴胺50mg后，血药峰浓度（Cmax）为1660±309 ng/mL，达峰时间（Tmax）为1小时，半衰期约为2.8小时。甲钴胺几乎不被代谢，93%以上以原形经尿液排泄。血浆蛋白结合率为25.0%至35.8%。对于肾功能正常、轻度肾功能障碍及中度肾功能障碍的ALS患者，长期持续给药的药代动力学参数显示，中度肾功能障碍患者的清除率有所降低，提示此类患者需谨慎使用。
Rozebalamin为冻干粉注射剂，每瓶含甲钴胺28.75mg，用2.3mL生理盐水溶解后取2.0mL（含50mg甲钴胺）进行肌肉注射。因甲钴胺对光敏感，溶解后需在60分钟内使用，且需避光保存。注射时应避开神经走行部位，避免同一部位反复注射。用药期间可能出现红色尿液，这是甲钴胺及其代谢物经尿液排泄所致，不伴随健康风险。在医生指导下，经过充分的患者教育后，部分患者可在家自行注射，但需确保在医疗监督下进行，并了解可能出现的不良反应及应对措施。
目前，甲钴胺(Rozebalamin)仅在日本获批用于ALS治疗，尚未在其他国家或地区获得批准。该药的适用人群为早期ALS患者，即症状出现后1年内、疾病进展为中度、仍具备独立生活能力且肺功能尚可的患者。对于罹病超过1年的患者，尚无证据表明甲钴胺具有治疗效果。因此，早期诊断和及时启动治疗对于获得最佳疗效至关重要。临床试验的数据表明，在合适的患者群体中，甲钴胺能够以良好的安全性特征提供有意义的功能保护，为ALS的治疗增添了新的选择。
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