FDA批准Sephience(Sepiapterin)用于苯丙酮尿症患者治疗

苯丙酮尿症（Phenylketonuria，PKU）是一种罕见的遗传性代谢疾病，患者体内苯丙氨酸（Phe）水平异常升高，可能导致严重的神经系统损害。近期，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了sepiapterin（商品名：Sephience；生产商：PTC Therapeutics）用于治疗成人和儿童PKU患者。这一决定基于Sephience(sepiapterin)在临床试验中展现出的显著疗效，尤其是在降低血Phe水平和改善患者饮食自由度方面的优势。

苯丙酮尿症的病理机制

苯丙酮尿症是由于苯丙氨酸羟化酶（PAH）基因缺陷导致的遗传性疾病。PAH酶负责将苯丙氨酸转化为酪氨酸，若其功能受损，苯丙氨酸会在体内积累至毒性水平。未经治疗或管理不当的PKU患者可能出现智力障碍、发育迟缓、癫痫发作等不可逆的神经系统损害。

新生儿PKU患者通常不会立即表现出症状，但随着年龄增长，苯丙氨酸的毒性积累会逐渐显现。由于早期神经损伤不可逆，及时干预和治疗至关重要。目前，PKU的治疗主要包括严格限制蛋白质饮食和使用特殊医学配方食品，但这些方法往往难以长期坚持，且可能影响患者的营养摄入和生活质量。

Sephience(sepiapterin)的作用机制

Sephience(sepiapterin)是一种口服合成的sepiapterin制剂，具有双重作用机制：

1. 增强PAH酶活性：Sepiapterin通过提高PAH酶的活性，促进苯丙氨酸的代谢，从而降低血Phe水平。
2. 纠正PAH酶错误折叠：Sepiapterin还具有药理伴侣效应，能够修复PAH酶的构象异常，进一步改善其功能。

这种双重机制使得sepiapterin能够有效降低血Phe水平，并可能适用于更广泛的PKU患者群体。

临床试验数据支持

Sephience(sepiapterin)的疗效和安全性在多项临床试验中得到验证，其中关键的3期APHENITY试验（NCT05099640）及其开放标签扩展研究提供了重要数据：

1. 饮食自由度显著提高：在参与Phe耐受性研究的患者中，超过97%的患者在接受sepiapterin治疗后能够放宽饮食限制，平均蛋白质摄入量增加了126%。
2. 达到或超过推荐蛋白质摄入量：66%的受试者在维持血Phe水平控制的同时，达到或超过了年龄调整后的每日推荐蛋白质摄入量（适用于非PKU人群）。
3. 基因型-表型分析：在APHENITY试验中，超过70%的患者具有典型PKU的基因型-表型特征，这为临床医生在诊断和治疗选择时提供了重要参考。

批准的适应症与标签范围

FDA批准的Sephience(sepiapterin)标签范围较广，适用于1个月及以上年龄的成人和儿童患者，用于治疗sepiapterin反应性PKU引起的高苯丙氨酸血症（HPA）。这一广泛的适应症反映了sepiapterin在PKU治疗中的潜力，尤其是对于传统治疗方法效果不佳的患者。

Sephience(sepiapterin)的获批为PKU患者提供了一种新的治疗选择，其双重作用机制和临床试验数据表明，该药物不仅能有效降低血Phe水平，还能显著改善患者的饮食自由度。这对于提高患者的生活质量和长期预后具有重要意义。未来，随着更多临床经验的积累，sepiapterin有望成为PKU治疗的重要组成部分。

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