FDA优先审查Tolebrutinib用于多发性硬化症治疗的申请

多发性硬化症（Multiple Sclerosis, MS）是一种慢性神经系统疾病，其特征是免疫系统错误攻击中枢神经系统，导致神经炎症和髓鞘损伤。尽管目前已有多种疾病修饰疗法（DMTs）可用于控制复发型MS，但对于非复发性继发进展型MS（SPMS）患者，治疗选择仍然有限。近日，美国食品药品监督管理局（FDA）宣布对Sanofi公司提交的tolebrutinib新药申请进行优先审查，这一决定可能为MS患者带来新的希望。

FDA优先审查的意义

FDA的优先审查（Priority Review）通常授予那些可能显著改善现有治疗标准的药物。与标准的10个月审查周期相比，优先审查可将时间缩短至6个月。根据Sanofi的公告，FDA预计将于2024年9月28日前作出最终决定。

Tolebrutinib的适应症申请涵盖两个方面：

治疗非复发性继发进展型MS（SPMS）

延缓MS成人患者的残疾进展（PIRA，即与复发无关的残疾恶化）

如果获批，tolebrutinib将成为首个能够穿透血脑屏障的BTK抑制剂，专门针对非复发性SPMS和PIRA的神经炎症机制。

Tolebrutinib的作用机制与科学背景

多发性硬化症的病理特征包括大脑和脊髓的慢性炎症，导致髓鞘损伤和神经信号传导障碍。大多数MS患者最初表现为复发缓解型MS（RRMS），其特征是症状突然恶化（复发）与缓解期交替出现。然而，约50%的RRMS患者最终会进展为继发进展型MS（SPMS），此时症状逐渐恶化，且与复发无关。

Tolebrutinib是一种口服Bruton酪氨酸激酶（BTK）抑制剂，其独特之处在于能够穿透血脑屏障，直接作用于中枢神经系统内的免疫细胞。BTK在B细胞和巨噬细胞的激活中起关键作用，而这些细胞被认为是驱动MS慢性神经炎症的主要因素。

目前大多数MS疗法主要针对急性复发相关的免疫反应，而tolebrutinib的研发重点则是抑制“闷烧型”神经炎症（smoldering neuroinflammation），这种持续性炎症被认为是非复发性SPMS患者残疾恶化的主要原因。

Sanofi神经病学研发全球负责人Erik Wallström博士表示：“tolebrutinib的临床数据验证了我们关于‘闷烧型神经炎症’在MS中的独立作用机制的科学假设。”

关键临床研究数据支持申请

Sanofi的申请主要基于三项III期临床试验的数据：

HERCULES研究（NCT04411641）：针对非复发性SPMS患者

GEMINI 1（NCT04410978）和GEMINI 2（NCT04410991）：针对复发型MS患者

HERCULES研究的突破性发现

在HERCULES研究中，tolebrutinib相比安慰剂使6个月确认残疾进展风险降低31%（基于扩展残疾状态量表EDSS评分）。这一结果促使FDA在2023年授予tolebrutinib突破性疗法认定，用于非复发性SPMS的治疗。

GEMINI研究的混合结果

尽管tolebrutinib在GEMINI试验中未能显著优于已上市药物Aubagio（特立氟胺）降低复发率（未达到主要终点），但它仍显示出降低29%的6个月确认残疾恶化风险，表明其对疾病进展的潜在影响。

Wallström博士指出：“Tolebrutinib通过靶向疾病的根本驱动因素延缓残疾进展，可能改变MS的治疗模式。”

此外，另一项III期试验**PERSEUS（NCT04458051）**正在评估tolebrutinib对原发进展型MS（PPMS）的疗效，预计今年晚些时候公布结果。

潜在影响与前景

如果获批，tolebrutinib将填补非复发性SPMS治疗领域的空白，并为PIRA患者提供首个针对性疗法。其穿透血脑屏障的能力使其区别于现有的BTK抑制剂，可能为更广泛的神经退行性疾病研究提供新思路。

FDA对tolebrutinib的优先审查标志着MS治疗领域的重要进展。该药物通过靶向慢性神经炎症机制，有望为进展型MS患者提供新的治疗选择。随着PERSEUS试验数据的即将公布，tolebrutinib的适应症可能进一步扩展。未来，该药物的成功上市将取决于监管机构的最终决定以及后续临床实践中的表现。对于全球数百万MS患者而言，这无疑是一个值得期待的重要里程碑。

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